精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！

导读Intro

对于难治的小细胞肺癌，肿瘤突变负荷（TMB）可以精准预测免疫治疗的效果，TMB高的患者生存期22个月，而TMB低的患者只有3.4个月。

毫无疑问，PD-1抗体药物是这两年，肿瘤治疗领域的最大进展。但是，经过这几年的探索，针对大部分实体瘤，PD-1抗体的有效率大概只有20%。如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效，是全世界科学家、临床医生和患者都在关注的问题。

目前，已经有一些预测PD-1抗体疗效的指标，比如PD-L1表达、MSI检测以及一些基因的检测，具有有一定的预测效果，详情参考：

目前，全世界有无数的科学家都在研究PD-1抗体药物，预测指标也在一直在更新。

肿瘤的基因突变越多，产生的异常蛋白质就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此，一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

近期，一项重要的临床试验，CheckMate-032，公布了试验结果，再次证实了上述观点。

这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。

所有401位患者，平均有效率11%——一个差强人意的成绩。

但是，科学家们对其中211位检测了TMB的患者，进行了深入的分析，高潮迭起！

根据TMB的高低，可以分成三类人群。突变个数少于143/Mb的病人，是“低突变负荷的人群”；突变个数在143/Mb-247/Mb之间的病人，是“中等突变负荷的人群“；而突变个数大于247/Mb的病人，是”高突变负荷的人群“——不要问我，这些数字是怎么算出来的，当然是严谨的统计学家分析计算以及拍脑门决定的。

 
从上面的数字可以看出，突变负荷中等和突变负荷低的病人，似乎疗效比较接近。

但是突变负荷高的一组，疗效是明显的一骑绝尘，尤其在联合治疗组。有效率翻倍还不止，生存率直接是3倍。更夸张的是，中位总生存时间，低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！

说了这么多，那么TMB到底怎么测呢？目前，最好的办法是拿组织切片，做深度的测序分析。当然，实在没有组织切片的病友，也可以考虑拿血代替，但是目前血液标本测定TMB的准确度还不完美，可以存在偏差。PS：咚咚已经开通了TMB检测的服务，使用的是全世界最先进的Foundation One检测。

至于TMB到底多高才算高？一般而言，对于同一种癌症，突变负荷居同癌种前25%已经就算不错了。如果不同癌种横项比较，一般而言，肿瘤组织中突变个数超过100/Mb，或许应该算不错了，具体的标准目前还处于探索期。

此外，经常有病友问一个极富挑战性的问题：到底什么样的病人容易TMB高，和哪些因素有关。吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等，就容易TMB高。MSI-H的病人TMB高。

此外，近期一项大型基因分析发现，在肺癌中携带下述基因变异的病友，更容易TMB高，这些基因分别是：RRM1，TP53，FANCE，NEIL1 ，POLE ，POLG， FANCE， GEN1， RPA1——赶紧回去翻翻自己的基因检测报告，看看有没有上述幸运基因吧。

参考文献：
[1]http://www.onclive.com/conference-coverage/wclc-2017/nivolumab-ipilimumab-combo-active-in-sclc-with-high-tumor-burden
[2]2017 WCLC# OA 18.02#