中科院遗传发育所陆发隆研究组揭示H3K27me3修饰区域低DNA甲基化的调控机制
在人体细胞中，与当前细胞命运决定无关的基因的表达需要被沉默。染色质上发生在DNA中C碱基上的甲基化和发生在组蛋白上的H3K27me3修饰是两种主要的控制基因沉默的表观遗传机制。这两种修饰在基因组中的分布是互斥的。然而H3K27me3是否以及如何影响DNA甲基化仍然未知。
近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所陆发隆研究组在SCIENCE CHINA Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表了题为“H3K27me3 shapes DNA methylome by inhibiting UHRF1-mediated H3 ubiquitination” 的研究论文，表明H3K27me3通过抑制募集DNA甲基转移酶1 (DNMT1)所需的H3泛素化来负调控DNA甲基化。
在哺乳动物细胞中DNA甲基化主要发生在CpG位点，并且可在细胞分裂过程中遗传，为细胞保持其状态提供了关键的表观遗传记忆。哺乳动物基因组中大多数CpG默认是被甲基化的，而只有特定区域的CpG是低甲基化的。这些低甲基化区域，包括CpG岛、H3K27me3修饰区域和增强子区域，是DNA甲基化调控发育进程和生命活动的关键所在。
该研究揭示了基因组中H3K27me3修饰区域低DNA甲基化的关键调控机制。研究发现，H3K27me3修饰的核小体上H3泛素化(H3K18ub和H3K23ub)含量明显低于其他区域。H3泛素化由UHRF1催化生成，可以招募并激活DNA甲基转移酶1 (DNMT1)，从而促进DNA甲基化的维持与生成。通过敲除H3K27me3修饰酶复合物的关键成员去除H3K27me3，导致原H3K27me3修饰的区域中DNA甲基化和H3K18ub增加，表明H3K18ub的缺失可能是H3K27me3抑制DNA甲基化的重要因素。研究人员进一步通过生物化学实验证明，核小体上的H3K27me3可以直接抑制UHRF1对核小体中H3的泛素化活性。综上，H3K27me3通过抑制H3上的泛素化负调控DNA甲基化水平。
H3K27me3抑制UHRF1对邻近H3K18和H3K23位点的泛素化活性，而这两个位点的泛素化是招募和激活DNA甲基转移酶DNMT1的重要因子。
该研究的通讯作者陆发隆研究员先前的研究表明，Tet家族蛋白介导的主动DNA去甲基化是调节增强子区域DNA低甲基化状态的关键机制。因此，在目前哺乳动物基因组主要的三类DNA低甲基化区域中，H3K27me3修饰区域和增强子区域这两类区域的低DNA甲基化调控机制已部分阐明。CpG岛区域的DNA低甲基化调控机制将是DNA甲基化调控领域需要回答的最重要问题之一。
该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国科学院的资助。
https://doi.org/10.1007/s11427-022-2155-0