百变新冠入侵记
由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎在全球持续流行，造成数百万人死亡；世界各地实验室紧锣密鼓地推进相关研究和药物研发。本评述详细介绍了SARS-CoV-2病毒结构和入侵机制，剖析了新冠疫情爆发以来多种变异株的入侵特性，并列举了目前针对病毒入侵各干预靶点的药物开发情况。
自2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）被报道以来，其病原体重症急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）已在世界范围内大流行超过2年，目前仍有持续流行的趋势。
SARS-CoV-2是一种单正链RNA（+ssRNA）病毒（图1），与2003年引起重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）疫情的SARS-CoV同为β属冠状病毒科，其入侵细胞的过程由其包膜上刺突糖蛋白（spike glycoprotein, S蛋白）结合人类血管紧张素转化酶2（human angiotensin converting enzyme 2, hACE2）受体（图2）后介导病毒-细胞间的膜融合来实现，同时可能存在一些共受体、黏附因子或替代受体。
图1 SARS-CoV-2结构及基因组示意图
图2 S蛋白的S1亚基的RBD与hACE2结合
与其他冠状病毒类似，SARS-CoV-2 S蛋白在病毒组装、病毒释放、细胞黏附、介导膜融合最终完成病毒入侵的全过程中，需要经历一系列的有限水解、构象转变等结构变化，以实现膜融合功能。
在与细胞表面受体结合后，SARS-CoV-2有两种入侵途径：（I）质膜界面上的直接融合途径；（II）clathrin介导的胞吞途径（图3）。无论通过哪种途径，SARS-CoV-2 S蛋白都必须经furin样蛋白于S1/S2位点剪切完成“发动”，在黏附至宿主细胞后的入侵过程中利用宿主蛋白酶剪切S2′位点，激活膜融合功能。多种蛋白酶可参与S2′位点的剪切，主要由TMPRSS-2和/或cathepsin介导，分别对应质膜融合途径和胞吞入侵途径（图4）。两种入侵途径的结果一致，即令病毒基因组完成跨膜，进入胞浆。
图3 SARS-CoV-2入侵细胞过程
图4 SARS-CoV-2 S蛋白各结构域与S1/S2、S2′酶切位点序列比对
随着病毒的入侵、复制，其基因组RNA可发生突变。累积到一定程度的突变，尤其是S蛋白的突变，可引起入侵特性等表型方面的差异，产生多种突变株，病毒的感染力（infectivity）、传播力（transmissibility）、毒力（virulence）和（或）免疫逃逸（immune escape）能力可能发生重大变异，从而使得不同国家和地区乃至全球的主流毒株（predominant lineage）发生更迭，掀起新一轮的公共卫生事件，为基础研究、临床预防和治疗带来巨大挑战。WHO通过对上述各方面特征的评估，将一些关键突变株归入variants of concern（VOCs）。截止2022年6月，5种VOC包括Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（B.1.1.529）（图5）。VOC的入侵相关特性，可为了解全球疫情流行趋势与预测未来走向提供参考。
图5 SARS-CoV-2进化树与WHO VOC突变位点（参考GISAID数据库）
在过去的2年多时间，大量的研究被投入到SARS-CoV-2入侵细胞这一病毒建立感染的关键步骤上，通过阐明入侵相关分子机制，有望通过对其中关键事件的干预抑制病毒入侵，为药物设计和临床治疗提供依据。由于冠状病毒的入侵细胞机制具有相对保守性，干预病毒感染细胞的第一步——阻断病毒入侵过程，是研制新冠预防和治疗药物，乃至广谱抗冠状病毒药的重要靶点之一。研究者们在SARS-CoV-2入侵机制逐渐明确的基础上，将其入侵过程相关的关键分子，如S蛋白、ACE2、宿主蛋白酶，作为药物干预靶点（表1）。抑制病毒入侵过程有望降低患者的病毒载量，从而缓解症状、改善预后，达到治疗目的。药物包括小分子药物、肽类、单克隆抗体等在内，其中有新药开发，也有从现有药物库中发现有效药物以实现药物再利用（drug repurposing）。近来，计算机辅助药物发现（computer-aided drug design, CADD）逐渐成为药物开发不可替代的重要辅助手段。在未来抗SARS-CoV-2药物的发现过程中，灵活组合、优化设计的药物开发流程以提高药物研发效率将成为趋势。
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