真核细胞中多种非经典蛋白质分泌途径
蛋白质的经典分泌途径是指含前导序列（信号肽）的分泌蛋白经过内质网-高尔基体内膜运输系统完成的分泌过程。与经典分泌相比，非经典蛋白质输出/分泌 (unconventional protein export/secretion, UPE/UPS) 利用不依赖内质网-高尔基体系统的多种方式释放无前导序列的货物（在某些情况下也包括含有前导序列的膜蛋白）到细胞外空间。越来越多的证据表明，这些非经典分泌蛋白参与炎症、发育、免疫和脂质代谢等多种生物学过程，并且与神经退行性疾病和癌症等人类重大疾病息息相关，因此可作为潜在的药物靶点或诊断标志物。《国家科学进展》发表综述，系统总结了UPE货物释放到细胞外的多种策略，重点讨论了UPE货物分泌过程中的两个关键步骤：蛋白质跨膜转运和膜泡运输。
图1：蛋白质经典（左）和非经典（右）分泌途径。
非经典分泌过程的跨膜转运：蛋白质分泌到细胞外的一个关键步骤是跨越磷脂双分子层，该综述对细胞内与蛋白质分泌相关的多种蛋白质跨膜转运通路进行了系统的阐述。在不依赖膜泡运输的UPE中，细胞质中的蛋白货物需要直接穿过细胞质膜，该过程可通过其自身进行寡聚化穿越细胞膜（如 FGF2[4]，图2A）或质膜上的蛋白孔道（如GSDMD[5]，图2B）协助实现。而在膜泡运输依赖型UPE中，UPE货物必须先穿过脂双层进入细胞内膜系统的腔内，近年来的研究揭示内质网-高尔基体中间体 (endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC) 上的膜蛋白TMED10可能通过寡聚化形成的蛋白通道转运多种UPE货物进入ERGIC腔内，该通路被称为THU (TMED10-channelled UPS)[6]（图2C）。细胞内参与介导蛋白质经典分泌（SEC61介导的翻译后转运系统[7]，图2D）和降解（CMA途径[8]，图2E）的两条通路在机制上与THU相似，综述将其在功能和机制上与THU进行了详细地比较。此外，对近年来发现的另一条参与错误折叠蛋白质分泌的通路（MAPS[9]，图2F）也进行了详细地介绍。
图2: 多种蛋白质跨膜转运通路。
非经典分泌过程的膜泡运输：目前尚不清楚UPE货物进入ERGIC腔内以后如何被运输到细胞外，综述对可能的膜泡运输途径进行了系统地总结和讨论。在酵母中，一个在结构、定位和功能上类似于ERGIC的内膜体 (compartment for unconventional protein secretion, CUPS) 被认为是非经典分泌的起始站[10]（图3上）。在哺乳动物中，多种膜区室可能参与ERGIC内UPE货物的释放，包括分泌型自噬体、分泌型溶酶体和多泡体（MVB）[11, 12]（图3下）。除了ERGIC作为UPE货物进入的起始站之外，多泡体的内陷和自噬体的吞噬作用，以及近年来新鉴定的LDELS (LC3-dependent EV loading and secretion) 通路[13]也参与介导UPE货物进入细胞内膜系统及随后分泌到细胞外。
图3: 酵母（上）和哺乳动物（下）中膜泡运输依赖型UPE中的多种膜泡运输途径。
作者简介
论文第一作者，郑健飞，清华大学生命学院博士生。本科毕业于中山大学，曾获评“中山大学2019届优秀本科毕业生”。2019年进入清华大学生命学院葛亮副教授实验室，致力于非经典分泌蛋白的跨膜转运机制和功能的研究。
论文通讯作者，葛亮，本科毕业于山东师范大学生命科学学院。获中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所博士学位。随后在美国加州大学伯克利分校作为博士后从事细胞自噬方面的研究工作。期间获得Jane Coffin Child Foundation Fellowship、Human Frontier Science Fellowship和NIH Pathway to Independence Award。2017年回国在清华大学生命科学学院任职，现为副教授，中国生物物理学会亚细胞器分会副会长，中国细胞生物学会细胞器分会副秘书长，主要从事细胞内膜系统形态和功能学研究。代表性有研究成果1：发现了内质网-高尔基体中间体（ERGIC）膜蛋白TMED10参与非经典蛋白分泌，并揭示了一条TMED10介导的非经典分泌蛋白跨膜转运的分子通路（THU通路），解答了非经典分泌邻域无信号肽蛋白如何进入分泌途径的关键问题（Cell，2020）；2：发现新型内膜体ERGIC-ERES互作调节自噬体的形成 ，解答了细胞自噬领域自噬体膜来源和组装的重要问题（Cell Research，2021）；3.发现新型自噬受体CCT2介导固态聚集体的自噬降解（Cell，2022）。
【参考文献】
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