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Science Bulletin | CCIN突变引起畸形精子症和男性不育

Science Bulletin 中国科学杂志社 2022-11-16

精子细胞的发育成熟经历了剧烈的形状变化过程。成熟精子的形态是评价男性生育力的重要指标之一,临床证据表明,形态异常的精子(畸形精子症)会导致受精能力减弱。先前的研究已经鉴定了一些与畸形精子症相关的基因突变,这些基因功能异常分别或同时影响精子的头部、颈部和尾部的形态,突显了畸形精子症较高的遗传异质性。目前多数畸形精子症的病因仍不清楚。

近日,上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院雷鸣团队联合第九人民医院辅助生殖科匡延平团队,在Science Bulletin发表了题为“Mutations in CCIN cause teratozoospermia and male infertility”的研究论文,报道了导致II型圆头精子症的CCIN基因的致病突变,并通过对突变体小鼠模型的研究揭示了CCIN在精子变形过程和男性不育中的功能和机制。

在该项研究中,作者通过对一例临床畸形精子症近亲家系进行全外显子测序,发现患者兄弟二人均携带CCIN基因的一个纯合错义突变c. 125A>T(p. H42L);随后在126例散发畸形精子症患者中筛查到一例复合杂合突变c. 1294C>T(p. R32W) /c.1341C>A(p. C447*)。研究者对上述患者的精子进行了形态学分析,结果显示突变体精子头部呈现类似于II型圆头精子症的病理形式,细胞核不规则凹陷,顶体形态异常,胞质过量残留。进一步,研究者利用CRISPR-Cas9技术构建了相应的突变体小鼠模型,成功地再现了患者的不育表型。对小鼠模型的研究表明CCIN点突变破坏了其蛋白质产物Calicin的结构稳定性,导致精子细胞中Calicin水平急剧降低,影响了顶体期细胞核的形态变化和顶体结构的正常形成,最终导致精子头部严重畸形。最后,体外受精(in vitro fertilization,IVF)实验表明来自人类患者和小鼠模型的CCIN突变精子都未能粘附到卵子的透明带,这是CCIN突变导致雄性不育的主要原因。使用卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)可以成功地克服这一缺陷,让患者及突变体小鼠获得健康子代。

CCIN突变导致精子头部畸形及雄性不育示意图

该研究从临床男性不育病例出发,通过基础研究鉴定新的致病基因突变并阐明相关机制,同时探索了对应的治疗策略,为临床男性不育病例的遗传咨询和辅助生殖治疗提供重要线索。

上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院雷鸣,上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平吕祁峰等为该论文的共同通讯作者,上海交通大学医学院附属第九人民医院凡永博士生,上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院黄晨辉博士为该论文的共同第一作者。研究受国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市卫生健康委协同创新集群等的资助。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322004455

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https://doi.org/10.1016/j.scib.2022.09.023




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