清华颉伟组在《自然》长文报道哺乳动物着床前胚胎染色质动态调控图谱

BioArt按

2016年6月3日BioArt发布《表观遗传学大牛张毅在Cell发表早期胚胎发育研究新成果》的文章介绍了哈佛大学张毅教授课题组的最新成果。今日，来自清华大学生科院颉伟研究组在Nature以长文形式（Article）发表了类似工作。一篇Cell一篇Nature，异曲同工，用不同的手段揭示了哺乳动物着床前胚胎染色质动态调控图谱。颉伟老师回清华之前最出色的工作都是在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)细胞与分子医学系、Ludwig癌症研究所的任兵教授实验室完成的，期间发表两篇Cell一篇Science的第一作者文章。任兵教授是表观基因组领域的大咖，做出了非常多杰出的工作。2015年初，Nature推出了一系列表观基因组文章，其中有两篇是来自任兵老师组，其中一篇还是Article。今年暑期为期十天的复旦的“表观基因组暑期国际讲习班”任兵老师和颉伟老师都是主讲人，BioArt到时跟踪报道。敬请留意！暑期班详细信息请见今日BioArt推送的文章！

任兵教授

颉伟，1981年出生，1999年成为甘肃省理科状元，2003年本科毕业于北京大学生物科学专业，2008年在美国加州大学洛杉矶分校完成生物分子学博士以及统计学硕士（双学位）学习，并于2009-2013年在美国Ludwig癌症研究所（UCSD）进行博士后研究。2013年入选中国青年千人计划，并加入清华大学生命科学学院任研究员，同时入选清华－北大生命科学联合中心。2014年获得“求是杰出青年学者奖”。颉伟同时应用实验生物学和计算生物学研究细胞命运决定中的表观遗传调控和人类疾病相关的表观遗传调控机理。前期工作包括研究表观遗传信息尤其是DNA甲基化是如何从父代传递到子代中，以及表观遗传调控在人体胚胎干细胞分化过程中的作用机制。颉伟发现在成熟体细胞中存在大量的非CG甲基化并存在亲本遗传的现象。另外颉伟还发现了一个可以用来寻找重要转录因子和发育基因的表观遗传标记-DNA甲基化谷。共发表高水平论文14篇，其中Nature，Science，Cell及其子刊9篇，总引用数超过2,300次。（2014年数据）

2016年6月15日，清华大学生命科学学院颉伟研究组在《自然》以长文形式报道哺乳动物着床前胚胎染色质动态调控图谱。

在生命起始时期，精子和卵子的结合启动了一系列剧烈的染色体重编程事件。这种重编程能够帮助介导基因组转录的重新启动，塑造崭新的全能性胚胎，并为之后的胚胎发育和组织分化奠定基础。然而在这个过程中受精卵的染色体到底是如何动态变化的，染色质的重编程又是如何协助胚胎特异基因激活的一直是未解之谜。但由于早期胚胎材料的稀缺，目前的技术手段都难以施展该项研究。

开放染色质定位技术（ATAC-seq）和线粒体DNA去除技术（CARM）用于研究早期胚胎的开放染色质区域

基因转录的关键调控元件通常坐落在染色质开放区域。在前期斯坦福大学开发的少量细胞染色质开放区域定位技术（ATAC-seq）的基础上，清华大学颉伟组利用CRISPR基因编辑系统，成功克服了早期胚胎中大量母源线粒体基因组DNA对该技术的干扰，呈现了小鼠胚胎早期发育中开放染色质和基因调控元件的精确动态调控图谱。该研究发表在6月15日的《自然》杂志上。

从这一工作中，研究人员发现胚胎中来源于父母本的两套染色体在2细胞时期已经建立了相似的染色质开放区域。除了在基因启动子，这些区域还特异地集中在基因组的重复序列和基因转录的终止位置。这些发现暗示着在胚胎早期发育过程中存在着更为丰富的调控方式。另外，研究人员还通过开放染色质鉴定到可能的基因调控元件和相关的调节转录因子，并通过基因敲低实验证实了其中两个转录因子对胚胎中最早细胞分化的关键转录程序起重要的调控作用。最后，研究人员检测了胚胎基因组激活前的染色质状态，发现该时期的染色体不同于基因组激活后的胚胎和体细胞，可能处于一种整体更加松散的状态。综上所述，这项工作不仅发现了哺乳动物早期发育过程中染色体动态变化的特征以及可能的调控元件和转录因子，还揭示了在这个过程中染色质和转录调控元件不同于体细胞的特殊作用模式。

早期胚胎发育中合子基因组激活（ZGA）前后不同时期的染色质状态

清华大学生命学院颉伟研究员为本文通讯作者，清华大学生命学院PTN项目博士生吴婧怡和北京大学前沿交叉学科研究院CLS项目博士生黄波为本文共同第一作者。合作实验室包括清华大学生命学院杨雪瑞组，医学院那洁组，和新加坡科技研究局，新加坡临床科学研究院的徐丰组。课题得到了清华大学实验动物中心和生物医学测试中心基因测序平台的大力协助和支持。该研究获得了国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金委优秀青年基金、中组部青年千人计划基金以及生命科学联合中心的经费支持。

论文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18606.html

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颉伟在“求是科技基金会”官网上对自己工作的介绍

我研究的领域是基因组学和表观遗传组学。基因组是所有生物遗传密码的储存载体 。有了基因组，就相当于有了一本城市地图，人们就可以在里面找到所需要的重要遗传信息。几乎所有的遗传疾病的筛查，重大疾病的研究和治疗都是基于人类基因组。因此从1990年到2003年，世界各地的科学家联合起来花了13年，近30亿美元完成了人类基因组计划。这个计划的研究成果是现代生物学和医学的最重要的基础之一。近些年来，基因组学领域的重大技术革新和成本的降低给整个生物学带来了天翻地覆的变化。比如现在测定一个人类基因组，一个实验室花一两周的时间，1-2万人民币可能就可以完成 。

       然而人类基因组计划完成之后，人们发现，其实这个地图并不能马上帮助我们解决各种重要生物学问题和人类疾病。到现在为止，我们对很多重大疾病如癌症，老年痴呆症等的认识和治疗方法仍然非常有限。为什么？ 其中一个重要原因就是这本地图很不好读。它其实不是地图，而是一个很大的卫星照片，里面好像有东西，但没有很好地标记，不好懂，也不好用。那怎么办？近年来的研究发现，这张卫星照片里是有规律的，比如农场长什么样，大学长什么样，这些规律都藏在DNA的微环境里，叫做染色体。其中DNA和DNA的结构蛋白-组蛋白含有很多化学修饰，这些修饰可以作为路标。我的研究就是来解构这些特征和规律，从而寻找这里面的每个功能单位，把一个卫星草图变成一个真正的地图。这样，我们可以看到里面的基本单元甚至发现完全未知的机构。我们还可能由此发现基因组运行的新规律。相关的学科就叫做表观遗传组学。

       那么我们用这些地图来研究什么？第一是个体发育。一个小小的受精卵变成拥有上百种组织几万亿细胞的人，可以说是同一张卫星草图变成了几万亿个城市地图，这些地图的蓝本都是同样的基因组，但是最后的城市架构可能完全不一样，有些可能是神经细胞，有些可能是免疫细胞。我们可以看到这里面是如何演变的，从而了解组织器官的发育是如何精确调控和进行的。第二是人类疾病。比如在癌症中，有些细胞的城市地图突然变得不一样了，从一个正常细胞的表观遗传组变成了一个癌细胞的表观遗传组，这样我们可以很快发现这些癌变的细胞以及可能的致癌机理。另外，每个人的表观遗传组都是不一样的，即使是同卵双生的双胞胎。我们可以通过研究每个人细胞的表观遗传组的特征，来指导个性化的治疗，这样即使是同一种癌症患者，我们也可以采取不同的治疗方式来达到更好的治疗效果。

       今天，我们对基因组的了解依然知之甚少。然而正因如此，我们的工作每天都充满了乐趣，因为这是一条到处都充满了惊喜的发现之旅。这是一张非常奇妙的卫星地图，里面孕育着关于人类的几乎所有的秘密。我希望能够推动中国在这个领域的发展，在这张地图上做出新的发现并标上我们自己的图标。”

附颉伟老师简介：

颉伟

研究员，博士生导师

1999-2003年，北京大学生命科学学院 生物科学 学士

2003-2008年，美国加州大学洛杉矶分校 分子生物学 博士

2006-2008年，美国加州大学洛杉矶分校 统计学 硕士

2008-2009年，美国加州大学洛杉矶分校 博士后

2009-2013年，美国圣地亚哥Ludwig肿瘤研究所，加州大学圣地亚哥分校 博士后

2013年-， 清华大学生命科学学院 研究员

主要科研领域与方向: 研究兴趣包括表观遗传学，基因组学和生物信息学。运用高通量基因组学，同时利用分子生物学和计算生物学的方法，采用干湿实验结合的方式，研究干细胞分化和个体发育以及人类疾病中的表观遗传调控机制。本实验室将致力于：（1）干细胞分化过程中的组蛋白修饰和DNA甲基化介导的表观遗传调控（2）动物胚胎早期发育过程中的表观遗传调控（3）Cis-regulatory elements如启动子和增强子在细胞命运决定过程中的作用（4）表观遗传相关人类疾病的基因调控机理。

代表性论文:

1. Danny Leung*, Inkyung Jung*, Nisha Rajagopal*, ......,Wei Xie, Feng Yue, Manoj Hariharan, Pradipta Ray, Samantha Kuan, Lee Edsall, Hongbo Yang, Neil C. Chi, Michael Q. Zhang, Joseph R. Ecker & Bing Ren (2015). Integrative analysis of haplotype-resolved epigenomes across human tissues. Nature 518, 350-354.

2. Jesse R. Dixon*, Inkyung Jung*, Siddarth Selvaraj*, ......, Wei Xie, .....Joseph R. Ecker, James A. Thomson & Bing Ren (2015). Chromatin architecture reorganization during stem cell differentiation. Nature 518, 331-336.

3. Wei Xie^#, Bing Ren^# (2013) Enhancing Pluripotency and Lineage Specification, Science 341:245-7 (# co-correspondence authors)

4. Wei Xie, Matthew D. Schultz, Ryan Lister, ......James A. Thomson,  Joseph R. Ecker, and Bing Ren (2013) Epigenomic Analysis of Multi-lineage Differentiation of Human Embryonic Stem Cells, Cell 153: 1134-1148).

5. Wei Xie, Cathy L Barr,......, Emma L Dempster and Bing Ren (2012) Base-resolution analyses of sequence and parent-of-origin dependent DNA methylation in the mouse genome, Cell 

6. Hao Wu, Volkan Coskun, Jifang Tao, Wei Xie, Weihong Ge, Kazuaki Yoshikawa, En Li, Yi Zhang and Yi Eve Sun (2010) Dnmt3a-Dependent Nonpromoter DNA Methylation Facilitates Transcription of Neurogenic Genes, Science 

7. Mark H. Chin, Mike J. Mason, Wei Xie, Stefano Volinia, ...... Kathrin Plath and William E. Lowry (2009) Induced Pluripotent Stem Cells and Embryonic Stem Cells Are Distinguished by Gene Expression Signatures, Cell Stem Cell 

8. Wei Xie, Chunying Song, ......, Amander Clark and Michael Grunstein (2009) Histone H3 lysine 56 acetylation is linked to the core transcriptional network in human embryonic stem cells, Molecular Cell, .

9. Roberto Ferrari, Matteo Pellegrini, Gregory A. Horwitz, Wei Xie, Arnold J. Berk and Siavash K. Kurdistani (2008) Epigenetic reprogramming by adenovirus e1a, Science 

10. Nimet Maherali*, Rupa Sridharan*, Wei Xie, Jochen Utikal, Sarah Eminli, Katrin Arnold, Matthias Stadtfeld, Robin Yachechko, Jason Tchieu, Rudolf Jaenisch, Kathrin Plath and Konrad Hochedlinger (2007) Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution, Cell Stem Cell,

11. Feng Xu, Qiongyi Zhang, Kangling Zhang, Wei Xie and Michael Grunstein (2007) Sir2 deacetylates histone H3 lysine 56 to regulate telomeric heterochromatin structure in yeast, Molecular Cell,

注：本文综合清华大学生科院官网和求是基金会官网文字组成。

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