BioArt推选出2016年度“中国生命科学十大进展”丨岁末钜献
BioArt按：2016年是中国科技事业发展高歌猛进的一年，这一年我国成功发射了天宫二号空间实验室，这一年中国科学家实现了海底万米深度的科考作业，这一年刚好距袁隆平院士《水稻的雄性不育性》论文发表50周年，这一年世界生命科学大会在北京召开......过去的一年也是中国生命科学发展历程中高歌猛进的一年，生命科学作为当今年世界最具活力的学科之一，也是中国目前最有可能在相对较短的时间内取得世界级突破的领域之一。曹雪涛院士在世界生命科学大会期间接受媒体采访时曾说过，“我国生命科学正处在突破的前夜”。言犹在耳，当我们再次回想起这句话时欣喜的看到，过去的一年中国生命科学领域在Nature、Science和Cell（CNS）三大顶级期刊上发表署名第一单位和第一通讯单位的文章超过50篇，在其它各类一流CNS子刊或专业期刊上发表文章数百篇，在临床研究和新药研发专利转让方面也取得了多项重要突破。有鉴于此，BioArt编辑部汇集多位国内外专家同行的意见组织评选出了“2016中国生命科学十大进展”，这十项研究成果覆盖了结构生物学、植物学、免疫学、表观遗传学、干细胞、临床医学等学科。在这些成果中，许多都是在世界范围内激烈的竞争中脱颖而出的成果，非常具有代表性和创造性，充分展示了我国科学家在生命科学领域的实力和创新性。为方便读者了解上述提及的50多项CNS文章，我们在文末附有一个详细的List供大家参考。
十大进展详细名单及简介（排名不分先后）：
施一公（清华大学）：剪接反应中四个关键状态下剪接体复合物的高分辨率三维结构
在所有真核细胞中，基因表达分三步进行，RNA聚合酶(转录)、剪接体(剪接)、和核糖体(翻译)执行。自上世纪70年代后期，RNA剪接被发现以来，科学家们一直在步履维艰地探索其中的分子奥秘，期待早日揭示这个复杂过程的分子机理。早在2015年8月，施一公研究团队就在Science上“背靠背”地在线发表了两篇研究长文报道了裂殖酵母剪接体处于ILS状态的3.6埃高分辨率结构，并在结构的基础上阐明了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。2016年，施一公研究团队继续在Science上发表了四篇研究论文，依次报道了剪接体复合物处于剪接反应四个关键状态下的高分辨率结构，分别是3.8埃的预组装复合物tri-snRNP、3.5埃的激活状态复合物Bact complex、3.4埃的第一步催化反应后复合物C complex、4.0埃的第二步催化激活状态下的C* complex。这五个高分辨率结构所代表的剪接体状态，基本覆盖了整个剪接通路中关键的催化步骤，提供了迄今为止最为清晰的剪接体不同工作状态下的结构信息，大大推动了RNA剪接领域的研究进展。
周德敏（北京大学医学部）：病毒免疫疫苗设计新方案
开发活疫苗一直被认为需要掌握一种微妙平衡，因为在病毒疫苗制备中，既要考虑病毒的病原能力，也要考虑疫苗的免疫活力。目前临床多采用灭活或者减活病毒疫苗，但常表现为生产效率低或免疫力不足。如果能够将致病病毒变成人类可调控的，将对疫苗生产和应用产生重要的推动作用。在周德敏教授团队的这项研究中，研究人员制备了一个人为扩展密码子的细胞系，在此细胞中，流感病毒可以复制，但是必须加入非天然氨基酸；在人类正常细胞中，病毒丧失复制能力。研究人员通过对病毒基因组上提前引入终止密码子（PTC）优化，使其能在转基因细胞中拥有高产毒能力，同时形成遗传上稳定的病毒。该项研究以流感病毒为研究模型，发明了一种全新的人工控制病毒复制从而将病毒由致命性传染源变为预防性疫苗的技术，这一技术突破了现有的疫苗设计手段，开创了新的病毒疫苗设计体系，是病毒疫苗研发领域的一项重大突破，意义巨大。该研究工作2016年12月在Science杂志上发表，该成果发表后被国内外知名媒体媒体广泛报道。
颉伟&高绍荣等（清华大学/同济大学）：早期胚胎发育中的染色质动态调控图谱及组蛋白修饰的建立
在生命起始时期，精卵结合之后开启了一些列剧烈的染色质重编程事件。染色质的重编程还伴随着许多组蛋白修饰的变化从而对基因的转录调控起着重要作用。然而由于早期胚胎材料的稀缺性，此前的技术手段都难以开展这些工作。今年6月份颉伟团队在Nature杂志上以长文的形式报道了哺乳动物着床前胚胎染色质动态调整图谱。9月份，颉伟团队与高绍荣团队在Nature杂志以“背靠背”的方式发表了两篇文章，此外颉伟团队还在同一时间在Mol Cell杂志上还发表了另一篇相关文章，上述三篇文章首次描绘了早期胚胎发育的表观遗传图景，揭示了早期胚胎发育过程中组蛋白H3K4me3和H3K27me3在全基因组水平的建立和分布特点及规律，极大地有助于弄清楚表观遗传信息是怎样在亲代和子代之间传递。
谢道昕、娄智勇&饶子和（清华大学、中科院生物物理所等）：植物激素独脚金内酯受体的识别机制
植物分枝是农业生产中的一个重要农艺性状，对于作物的产量有重要影响；独脚金内酯作为新型植物激素，不仅调控植物分枝等重要生长发育过程，还作为根际信号调节“植物与共生真菌”及“植物与寄生杂草”的互作。激素对于生物的生长发育、新陈代谢和繁衍生息等各种生命活动起重要调节作用；阐明激素的受体识别机制，对于揭示生命现象的本质、提高生物的生存和发展能力具有重要意义。2016年8月1日发表在Nature上的工作则阐明了独脚金内酯的受体D14，并揭示了一种新型的“底物-酶-活性分子-受体”识别机制：受体D14既生成激素活性分子、又不可逆地结合激素活性分子，调控植物分枝等重要生长发育过程。新发现的“底物-酶-活性分子-受体”不可逆识别机制不同于生物领域过去一个世纪建立起来的“配体-受体”可逆识别机制，这是生命科学领域激素研究（包括动植物）的重大突破，具有重大科学意义。该研究可为作物株型改良和寄生杂草防治提供理论指导，具有潜在应用前景。Nature同期的News & Views还发表专文高度评价推荐了该工作。（内容介绍参考清华大学生科院官网）
杨维才（中科院遗传发育所）：植物雌雄识别的分子机制
受精需要精子和卵细胞的结合，而精子能否被及时的传递到卵子是受精的关键。在被子植物中，精子是通过花粉管来传递的，但花粉管是如何将精子传递到卵子的呢？这是植物生殖生物学几十年来关注的主要问题，也是杂交育种的技术瓶颈之一。因为不具备动物精子的游动能力，被子植物中胚囊会分泌信号分子引导花粉管定向生长，花粉管将精子细胞运送到胚囊里，进而和包裹在胚囊内的卵细胞结合。在模式植物拟南芥中，通过反向遗传学手段，中科院遗传发育研究所杨维才研究组在花粉管中筛选到了两个膜表面受体蛋白激酶（MIK和MDIS1），参与花粉管对胚囊信号分子的响应。一系列的生化和细胞生物学实验结果显示，两个受体蛋白激酶共同接受胚囊的信号，并启动花粉管的定向生长。更重要的是，研究人员通过转基因手段把其中的一个信号受体导入另一种植物荠菜中，并和拟南芥进行杂交实验，转基因荠菜的花粉管识别拟南芥胚囊的效率大大提高。该研究是植物生殖领域的重大突破，并通过基因工程手段建立了利用生殖关键基因打破生殖隔离的方法，为克服杂交育种中杂交不亲和性提供重要的理论依据。这一成果于2016年2月11日在线发表在Nature杂志上，该杂志同期还配发专门点评文章。（内容介绍参考中科院遗传发育所官网）
许琛琦&李伯良（中科院生化细胞所）：通过调节胆固醇代谢增强CD8+ T细胞的抗肿瘤反应
基于T细胞的肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的研究热点，虽然临床试验上取得了巨大的成功，具有广泛的应用前景，但目前现有的T细胞治疗手段只对部分病人有效，因此需要开发新的肿瘤免疫治疗手段以进一步改善疗效。中科院生化与细胞研究所许琛琦和李伯良研究组从全新的研究角度研究T细胞的抗肿瘤调控，发现调控T细胞的代谢检查点可改变其代谢状态以及抗肿瘤活性，并鉴定出肿瘤免疫治疗的新靶点-胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子化合物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法鉴定了基础。该研究开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域，初步证实了基于细胞代谢调控在肿瘤免疫治疗中的应用前景，并为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。该研究成果于2016年3月16日在Nature杂志在线发表。
周琪（中科院动物所）：异种杂合二倍体胚胎干细胞的建立
物种间杂交个体在进化生物学、发育生物学和遗传学中应用广泛，然而由于物种间存在生殖隔离，哺乳动物远亲物种间的配子无法受精和发育，因此种间杂交只在近亲物种间发生。为了生物学研究的便利，人们创造出各类远亲物种间的杂合细胞。但由于这些细胞都是体细胞融合产生，因而都是四倍体并且基因组不稳定，往往出现大量的染色体丢失，而且几乎没有分化能力。周琪团队通过细胞融合技术将小鼠孤雄（雌）和大鼠孤雌（雄）单倍体干细胞融合，从而绕开了小鼠和大鼠的精卵融合后无法发育的生殖隔离障碍，获得了异种杂合二倍体胚胎干细胞。这类杂交细胞具有胚胎干细胞的三胚层分化能力，甚至能够分化形成早期的生殖细胞，并且在培养和分化过程中保持异种二倍体基因组的稳定性。这项成果是首例人工创建的、以稳定二倍体形式存在的异种杂合胚胎干细胞，它们包含大鼠和小鼠基因组各一套，并且异源基因组能以二倍体形式稳定存在。异种杂合二倍体干细胞能够分化形成各种类型的杂种体细胞以及早期生殖细胞，并展现出兼具两个物种特点的独特的基因表达模式和性状，以及独特的X染色体失活方式，从而为从天然存在生殖隔离的物种制备包含稳定二倍体基因组的杂交干细胞提供了新方法。这一工作2016年1月份发表在Cell杂志上。（内容介绍参考中科院动物所官网）
杨茂君（清华大学）：线粒体呼吸链超级复合物的结构和机理
呼吸作用是生物体最基础的生命活动之一。呼吸体蛋白分布于线粒体内膜上，是执行呼吸作用的超大分子机器。在2016年9月的Nature文章中，杨茂君和高宁研究团队利用单颗粒三维重构的方法获得了哺乳动物呼吸体5.4埃的近原子分辨率结构，其中复合物I和复合物III的分辨率达到3.97埃。在12月1日在线发表的Cell文章中，杨茂君研究团队通过优化蛋白纯化手段和电镜数据处理方法，成功地将哺乳动物呼吸体结构的分辨率提升至原子分辨率级别，揭示了复合物I各亚基之间细致的相互作用，鉴定出新的连接各单独复合物的蛋白亚基，以及发现了磷脂分子在呼吸体结构中发挥的重要作用，并在此基础上提出了全新的电子传递机理。这一目前为止世界上所解析的最复杂的膜蛋白超级复合物结构为我们深入理解哺乳动物线粒体呼吸链的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础。
刘亦志&张康（中山大学）：人类晶状体原位再生
白内障是世界上排名第一的致盲性眼病，其主要原因是晶状体病变。迄今为止人类的晶状体再生依旧无法实现，目前对白内障病人的治疗方式仍以移植人工晶状体为主，但处在发育期的婴幼儿并不适用。利用内源性干细胞实现成体组织的修复和再生代表着再生医学的终极目标。中山大学刘奕志教授团队利用自体内源性干细胞实现晶状体原位再生，用于治疗婴幼儿先天性白内障。研究团队发现晶状体存在内源性上皮干细胞，而目前常规的白内障手术囊袋破口大，往往会损伤内源性上皮干细胞，导致晶状体再生困难。他们创建了一种全新的超微创白内障术式，将病变组织清除，保护利于细胞生长的基底膜和再生微环境，在新西兰兔和食蟹猴中首次成功原位长出透明晶状体。该研究为白内障治疗提供了全新的策略，并开辟了组织再生及干细胞临床应用的新方向。也许在不久的将来，在科学家们的努力下，人体病变组织器官经手术切除以后，也能利用自身干细胞重新长出一个健康的组织器官。相关研究成果发表在2016年3月份出版的Nature杂志上。
陈子江（山东大学）：多囊卵巢综合征不孕症鲜胚与冻胚移植
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS）是育龄妇女常见的一种复杂的由于内分泌及代谢异常所导致的疾病，其中一个显著的特征是排卵功能紊乱或丧失从而导致患者不孕。患者在辅助生殖治疗过程中由于超促排卵会引起激素水平异常升高，如果临床上能实行胚胎冷冻移植技术，在合适的时候将胚胎再植入患者体内可能会改善临床的结果，然而此前并没有在PCOS患者人群中对新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植后所产生的后续影响进行临床随机对照实验。陈子江教授团队通过1500多例多中心临床对照实验，研究了PCOS不孕症实施试管婴儿技术中新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植的差异、新生儿的健康结局及孕产妇并发症。这项研究成果首次证实了PCOS患者采用冷冻胚胎移植可以明显提高新生儿活产率，这是本领域第一个发表在The New England Journal of Medicine（NEJM）杂志的大样本临床研究成果，具有重要里程碑意义，并有望对今后的辅助生殖技术相关临床实践、PCOS临床治疗指南的修定和实施起到积极作用。此外，NEJM杂志同期还发表特约专题评论文章。
附CNS文章列表（按时间先后顺序）：
（致谢：感谢多位专家在评选过程中给予的支持与关怀，感谢BioArt编辑部成员在本次评选中的辛勤付出！）
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