特约评论丨2017年诺贝尔化学奖评述——冷冻电镜技术获奖并不意味着该技术已经成熟
BioArt按：北京时间10月4日下午5点45分，诺贝尔基金会将2017年“诺贝尔化学奖”授予了对冷冻电镜技术有着突出贡献的三位科学家——瑞士洛桑大学生物物理学荣誉教授Jacques Dubochet、哥伦比亚大学教授Joachim Frank以及英国MRC分子生物学实验室项目主任Richard Henderson。为了更好的让读者朋友们了解冷冻电镜技术获奖的背后，BioArt有幸邀请到了长期从事冷冻电镜结构解析新方法的开发与应用的资深专家、清华大学生命科学学院院长王宏伟教授撰写了特别评论，以飨读者。
撰文丨王宏伟（清华大学生命科学学院教授、院长）
2017年诺贝尔化学奖颁给了Jacques Dubochet、Joachim Frank和Richard Henderson，表彰他们在冷冻电镜解析溶液中生物大分子高分辨率结构方法学开发方面做出的开创性贡献。
冷冻电镜技术从20年前鲜为人知，10年前被嘲笑为“Blobology”雪人模型，到4年前将TRPV1膜蛋白的结构解析至原子分辨率撼动整个结构生物学界，再到如今成为结构生物学家的新宠，近年来的发展速度不可谓不令人惊叹。
今年获奖的三位科学家的工作却不是在过去这几年才开始的，而全部始于上世纪70年代，并在80年代取得了实质性的进展。其中：Jacques Dubochet课题组基于1974年Robert Glaeser与Kenneth Taylor的“冷冻在低温下的生物样品结构更耐受高能电子的辐照损伤”的发现，于1980年发明了一种将生物分子的水溶液速冻至液氮温度的方法，解决了冷冻电镜的制样问题。时至今日，我们仍然应用该方法来制备冷冻电镜样品。Joachim Frank课题组于1975年开始，对处于分散状态的生物大分子复合体电子显微镜照片使用基于统计学的数据处理方式进行结构解析，到1985年左右建立了初步的方法学体系，奠定了冷冻电镜单颗粒三维重构的基本原理。如今90%以上的冷冻电镜结构都应用单颗粒三维重构技术解析出来。Richard Henderson课题组于1977年第一次解析了菌紫红质膜蛋白的二维晶体7埃分辨率结构，使得人类首次观察到膜蛋白中的跨膜螺旋。在此后的十几年时间里，他们持续在硬件和软件上改进技术，并于1990年解析了该蛋白的原子分辨率结构，成为第一个冷冻电镜解析的原子分辨率结构。
在他们从事各自的研究工作的前20年的时间里，冷冻电镜是一个非常小众的研究领域，全世界从事相关工作的课题组不超过10个。回顾几名先驱科学家发表的论文，绝大多数发表在非高影响因子的技术方法学期刊上。这个现象是非常值得中国科学家思考的，尤其是对我国现有的科学评价体系和文化的审视。
在上世纪七八十年代，这些科学家的年龄都在30岁出头，是他们科研生涯中最具创新力的年龄。一方面，我们钦佩他们的勇气，使得他们敢于从事非常有挑战性而非主流领域的研究方向；另一方面，我们也应该赞赏他们当时所属的科研单位（三人分别在EMBL，Wadsworth Center，MRC-LMB）和所在的科研环境，保证了对他们科研的稳定支持，而不是以工作的热点或论文发表情况做评价标准。对于方法学本身的研究，相对于应用建立起来的方法从事研究，往往面临着研究风险大、科研周期长、成果发表不显著等特点。如何鼓励科研人员从事原创性的方法学研究，是我国科研体制与科技成果评价机制需要切实加强的方面。
每年诺奖宣布的一周里，我国媒体都会提问中国人何时会获得诺奖，哪些方面的工作可以获得诺奖。冷冻电镜的发展历史表明，科学家在从事科研时候是无法也不应该预测科研方向是否会得诺奖的。
还记得在2010年第一个应用冷冻电镜单颗粒技术解析的病毒原子分辨率结构发表时，领域内的老科学家Robert Glaeser感慨于自己居然能活着看到这样的技术突破；到2014年冷冻电镜迅速发展连续解析多个生物大分子复合体高分辨率结构时，Jacques Dubochet评论到：“在技术发展史上的跃进式变革居然在CryoEM领域发生了”，德国科学家Werner Kulbrandt称之为“resolution revolution”（分辨率革命）。应该说，今天获得诺贝尔奖的几名科学家是幸运的。很多重要科学发现的开创者直至他们去世，也一直未得到大众或科学界足够的认可。今年的诺贝尔奖令从事冷冻电镜的同行们非常振奋，但也略感遗憾，因为诺贝尔奖的规则导致很多做出了卓越贡献的先驱科学家与荣誉失之交臂。冷冻电镜领域发展到今天当然不仅仅是这三位科学家的功劳，但是每一名在该领域耕耘努力多年的科学家都为亲身参与和经历了这个领域的崛起而自豪和骄傲。
这次颁发的化学奖较大程度上是对冷冻电镜单颗粒技术的褒奖，但并不意味着该技术已经非常成熟，更不意味着冷冻电镜领域的重要工作已经完成。相反，冷冻电镜方法还远未成熟，在冷冻样品制备、生物大分子动态结构解析、细胞内生物大分子结构解析等方面需要非常多的技术与概念的创新，需要持之以恒的钻研和探索。冷冻电镜在重要生物学问题中的应用则刚刚开始，必将有很多重要的生物学问题借力于冷冻电镜得到解答，从而引发新颖的科学发现。 未来中国一方面应该在结构生物学领域有更多的应用前沿技术解答重大科学问题的成果，另一方面也应该有更多冷冻电镜与结构生物学的原创性新技术与新方法，成为真正的创新型国家。