两篇Nature长文丨胡海岚团队抑郁症研究的重大突破——仇子龙特评

中华民族辞旧迎新的除夕悄然而至，这一天，浙江大学医学院、求是高等研究院胡海岚课题组在Nature杂志上在线同时发表了两篇长文（Article），公布了有关抑郁症的神经编码模式、氯胺酮快速抗抑郁机制、胶质细胞调节神经元放电方式导致抑郁的分子机制等一系列重要的新发现。这一系列研究从分子、细胞到神经环路的尺度，揭示了抑郁症和新型抗抑郁药物的机制，推进了人类关于抑郁症发病机理的认知，并为开发新型的快速抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。（友情提示：文末评论非常精彩！）

抑郁症（depression）已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一。据世界卫生组织（WHO）2017年发布的相关报告显示，2015年全球抑郁症患者超过3亿，约占总人口的4.4%【1】。据艾美仕市场研究公司（IMS Health）的数据显示，2013年全球抑郁症用药总销售额约为 95 亿美元，到2020年这一数值将上升至140亿美元。

事实上，大部分的精神疾病用药往往需要较长的时将才能起效，抗抑郁药物也不例外。传统抗抑郁药物出现于上世纪50年代，主要以单胺类物质、五羟色胺类物质为主。然而传统的抗抑郁药物常需要数周到数月才能开始改善情绪，而且只能治愈30%左右的抑郁症患者，剩余的70%患者被归为“难治型抑郁症患者”。这提示科学家，目前的抗抑郁药物可能只是间接地起作用，对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心。

氯胺酮（Ketamine，又叫可他命、为K粉的主要成分）可称得上是抗抑郁药物里的“新贵”，相比于传统抗抑郁药的作用效果迟缓，该药物能在几小时内显著改善情绪，并且对于“难治型抑郁症患者”有较好的效果【2】。

N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparate receptor ，NMDAR）是大脑中最主要的中枢神经系统兴奋递质谷氨酸的受体，氯胺酮正是作为NMDAR的拮抗剂才成为了“著名”的抗抑郁药物。然而，氯胺酮抗抑郁的神经机制虽有一系列报导，却仍有诸多不清楚、甚至有争议的部分。特别值得一提的是，2016年马里兰大学医学院的 Todd D. Gould等在Nature上发表长文称氯胺酮的抗抑郁作用实际上是由 (R)-氯胺酮的代谢物（2S,6S;2R,6R）羟基化去甲基氯胺酮（hydroxynorketamine，HNK）产生的，不同于氯胺酮拮抗NMDAR起作用，HNK主要通过激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR），以持续兴奋来起作用【3】。然而上述研究发表后引起很多关注，并引发一些争议，特别是西南医学中心Lisa M. Monteggia等人直接在Nature发文回应称氯胺酮的代谢物HNK也是通过拮抗NMDAR起作用的【4】，不过 Todd D. Gould等也在Nature做出了回应坚持之前的结果【5】。

另一方面，氯胺酮由于其成瘾性，被归于精神管制类药品，使其在临床抗抑郁治疗的应用中受到很大限制。因此，阐明氯胺酮快速抗抑郁的神经机制是人类进一步认识与治疗抑郁症的关键所在，这也将有助于开发更加快速有效、且又没有副作用的新型抗抑郁药物。

胡海岚团队在题为“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”的论文中，首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件，而氯胺酮的作用正是有效阻止这一脑区的簇状放电。

外侧缰核（LHb）作为连接前脑边缘系统和中脑单胺核团的枢纽，是海马下方一个小小的核团，它是脑的“反奖励中枢”，被认为介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑。它与中脑 “奖励中心”的单胺核团”相互“拮抗”，左右着我们的情绪。在抑郁状态下，外侧缰核过度活跃，然而它究竟是怎样编码抑郁症相关信息的，一直是学界的谜团。

胡海岚团队发现，在多种抑郁动物模型中，外侧缰核神经元自发的簇状放电活动都显著增高，且表现出θ波同步化。簇状放电，作为一种特殊的神经元发放模式，可以将信息更有效地传递到下游脑区，从而允许外侧缰核更强烈地抑制奖赏相关的中脑单胺核团。研究人员还发现，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR；而氯胺酮（NMDAR的阻断剂）能完全阻断外侧缰核神经元的簇状放电。通过套管局部将氯胺酮给药于外侧缰核，就足以快速缓解动物的多种抑郁症状（包括”行为绝望“和”快感缺失“）。

为了进一步证明外侧缰核的簇状放电是导致抑郁症的充分条件，研究团队利用光遗传技术，特异地在外侧缰核内表达对光敏感的通道基因，随后利用特定波长、频率的激光激活这一通道，从而诱发簇状放电。结果发现，原本不抑郁的动物在激光照射外侧缰核时瞬时地表现出多种典型的抑郁行为。这一研究成果强调了放电模式的关键性，在抑郁症领域内首次实现了只改变某个脑区的放电模式，就能诱发抑郁样行为。

虽然上述研究解释了氯胺酮的快速抗抑郁机制，然而氯胺酮作为毒品“K粉”的主要成分在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限。因此，寻找新型更为安全有效的抗抑郁靶点意义重大。

研究人员利用脑片电生理和数学建模的方法证明，外侧缰核的簇状放电除了依赖NMDAR，还需要神经元膜电位的超极化和低电位敏感的T型钙通道（T-VSCCs）协同发挥作用。令人惊喜的是，在外侧缰核内局部阻断T-VSCCs同样产生了快速的抗抑郁效果。这一工作表明T-VSCCs可以作为一个崭新的抗抑郁分子靶点。

上述系列研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神经机制——即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电，进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制，最终产生快速抗抑郁的疗效。此外，还证明了T型钙通道（T-VSCCs）可以作为一个崭新的抗抑郁分子靶点。

在同时发表的第二篇题为“Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression”的论文中，胡海岚团队进一步探索了导致外侧缰核神经元超极化和簇状放电活动增加的分子机制，揭示了另外一个快速抗抑郁分子靶点——存在于胶质细胞中的钾离子通道Kir4.1，对引发神经元的簇状放电至关重要。

此前，胡海岚团队和当时在美国Scripps 研究所John Yates实验室的黄超兰博士、廖鲁健博士合作，通过高通量的蛋白质谱筛选发现了一个内向整流型钾通道Kir4.1，在抑郁动物模型中的外侧缰核显著增多，相关成果于2013年发表在Science杂志上【6】。（见下图）

胶质细胞和神经元细胞是人脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外，形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现，Kir4.1特异地表达在外侧缰核中的星形胶质细胞（astrocyte）之中。当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1高表达时，神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除，导致神经元的超极化，进而诱发簇状放电，在相关小鼠模型中也发现了多种典型的抑郁样行为。随后，研究人员又利用RNA干扰或者显性失活突变，在外侧缰核的星形胶质细胞中特异地降低Kir4.1的表达水平或阻断其功能，发现抑郁行为得到缓解。上述发现证明了外侧缰核中这个钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系，阐明了一种全新的抑郁症发病的分子机制——即外侧缰核神经元和胶质细胞的交互作用发生改变，从而引发神经元的簇状放电，最终介导抑郁行为。

胡海岚团队此次发表的两篇研究长文，一篇解释了为何抑郁症会出现外侧缰核簇状放电增加，另一篇揭示了抑制这种簇状放电作为快速抗抑郁靶点的有效性，两篇论文形成了有机的整体（下图）。

胡海岚团队的研究成果提示了一个新的抑郁模型：在外界压力刺激下，大脑的“反奖赏中心”——外侧缰核中的胶质细胞Kir4.1离子通道表达上调，造成神经元胞外钾离子浓度下降，促使神经元由单个放电转化为簇状放电模式，造成对下游奖赏中心（包括腹侧被盖区VTA与中缝背核DR）的过度抑制，进而导致了快感缺失与行为绝望等抑郁表型。新型抗抑郁药物氯胺酮能够有效阻断外侧缰核的簇状放电从而起到快速抗抑郁的作用。

据悉，Nature杂志评审人对这一系列重大突破给予了很高评价：“关于外侧缰核NMDA受体参与介导簇状放电和氯胺酮的抗抑郁作用的发现非常重要、创新，并且具有广泛的意义”；“这篇迷人的论文发现了一种不同寻常的神经元和胶质细胞的相互作用” ；“这一系列研究研究从分子、细胞到神经环路的尺度，揭示了抑郁症和新型抗抑郁药物的机制，并为开发新型的快速抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点”。

此外，Science杂志还第一时间为这两项工作专门发表了题为“Anesthesia drug ketamine may fight depression by muzzling ‘bursting’ brain cells”的评论报道（下图）。

Sciecne的报道中指出，“该工作解释了为什么氯胺酮能够如此迅速地缓解抑郁症状，并可能为科学家研发新型抗抑郁药物提供了靶点”（“ This could explain why ketamine is able to relieve symptoms of depression so quickly—and may provide a fresh target for scientists developing new antidepressants.”）。

UCSD的神经生物学教、美国科学院院士Roberto Malinow评论胡海岚团队的工作认为是“一项引人注目的研究”（“It’s a spectacular study”）。马里兰大学医学院长期从事氯胺酮相关研究的著名神经药理学家Panos Zanos表示，药物（氯胺酮）在外侧缰核中的即时作用效果是有趣的，并且非常兴奋地希望知道该作用机制是否适用于氯胺酮的持续抗抑郁作用，并称这是一项伟大的研究，增进了人们对于氯胺酮作用机理的认识。（“I’m very excited … to see whether this [also] applies to the long-lasting antidepressant effects of ketamine”， “This is a great study that adds to the literature on how ketamine might work”）

Nature杂志同时也配发了题为“Burst firing sets the stage for depression”的评述文章，称胡海岚团队的两篇论文“提供了关于外侧缰核中抑郁关联的簇状放电谱式及其受氯胺酮调控的重要见解”（“ these two papers provide crucial insights into a depression-associated pattern of cell firing in the LHb and its regulation by ketamine”），“促进了下一代氯胺酮相关的抗抑郁药物的开发，特别是特异性靶向外侧缰核的活性可能消除氯胺酮以及其它NMDAR拮抗剂的副作用：可能诱发短暂的、精神分裂样的精神病状态”。（“This knowledge might facilitate the development of next-generation ketamine-related antidepressants that specifically target LHb activity and that might eliminate two major side effects of ketamine and other NMDAR blockers: their abuse potential and the induction of a transient, schizophrenia-like, psychotic state”）

题外话

一个课题组同时在Nature、Science或Cell杂志上发表两篇内容相关的研究论文在学术界是比较罕见的。在国内，此前有施一公教授课题组分别于2015、2016年两次同时在Science杂志发表两篇关于剪接体结构的研究长文；2017年8月，中科大潘建伟教授团队在Nature杂志同时发表两篇量子通信相关研究论文（一篇Article，一篇Letter）；2017年5月，中科院上海药物研究所与上海科大合作同时发表两篇GPCR结构相关研究论文（一篇Article，一篇Letter）；2012年1月，NIBS王晓东课题组在Cell杂志同期发表两篇研究论文阐述有关TNF-α诱导的细胞坏死信号传导通路中新的发现。可以说，本次胡海岚教授团队在除夕同时发表的两篇Nature研究长文在国内尚属首次，确实令同行叹服。如此丰盛的“学术年夜饭”必将激励和鼓舞国内生命科学领域的同行们在中国农历新年里取得更多、更大的突破！

据悉，本课题主要由博士后崔一卉、杨艳、桑康宁和博士生董一言、倪哲一、马爽爽在胡海岚教授的指导下完成。杨艳、崔一卉、桑康宁和董一言为第一篇Nature的共同一作，崔一卉为第二篇Nature的一作。第四军医大学武胜昔教授课题组完成了免疫电镜的实验。法国国家科学研究院的Hugues Berry课题组参与构建了钾离子缓冲效应的生物物理模型。其他合作者还包括浙大医学院的李月舟和沈颖课题组。特别致谢浙大药学院余露山课题组提供氯胺酮脑内药物浓度的气相质谱检测。作者希望将这两篇论文献给段树民教授，衷心感谢他为课题带来的灵感，以及他为浙大医学院的无私奉献。他打造的宽松开明的科研氛围使课题受益无穷！

BioArt也借此机会向长期关心和支持我们的读者朋友送上新春的祝福！祝大家新春愉快，狗年大旺！

胡海岚团队成员从左至右为：桑康宁博士、杨艳博士、胡海岚教授、董一言、崔一卉博士和倪哲一

专家点评

仇子龙（中科院神经所研究员，国家“杰青”）

对于罕见的同期两篇《自然》长文出自同一实验室的先例，我不记得很多。作为胡海岚教授在中科院神经所时曾经的“邻居”，我对海岚教授在浙江大学医学部神经科学研究中心不到三年时间就做出了一篇Science长文, 两篇Nature长文的优异成绩非常欣喜，这说明一位国际神经科学界的新星在中国这片土地上冉冉升起了。

在国际前沿科学领域获得认可需要做出一系列系统性的突破性贡献。从2009年回神经所开始我与海岚教授做了四年的实验室邻居。当时得知北大本科、加州伯克利博士、冷泉港博后的海岚回国时，我就对未来充满信心。回国后借近水楼台之利与海岚实验室每月开一次联合组会，培养学生对神经环路研究的兴趣等等。海岚教授其实回国前就对僵核与抑郁症的机理尤其感兴趣，从2007-08年回国前就开始积累实验素材，与Scripps研究所Yates教授合作得到了先天性抑郁大鼠僵核的重要质谱数据。2013年海岚实验室发表了第一篇僵核与抑郁症的Science文章【6】。这次Nature文中的Kir通道也是十年前质谱数据中不起眼的发现。海岚实验室另外一个社会等级的神经环路课题也是2011年发表第一篇Science文章后，2017年再发一篇Science长文【7】。层次递进，系统呈现原创性成果。海岚教授的研究风格是厚重的“气宗”还是灵巧的“剑宗”？我觉得兼而有之。从海岚教授的这一篇篇Science, Nature文章中，我学到了持之以恒，坚持不懈。这种精神激励着我继续深入自闭症的研究。

海岚教授这硕果累累的十年也是中国基础科学研究突飞猛进的十年。十余年来，中国对基础科学研究的持续加大投入，一直震惊到Eric Lander在波士顿环球报上高呼狼来了。但是成长于中国的国际一流科学人才有多少？是否能有更多的本土培养的一流科学人才奔涌而出？这里我借用一句鲁迅先生绝对说过的话，“天才并不是自生自长在深林荒野里的怪物，是由可以使天才生长的民众产生、长育出来的，所以没有这种民众，就没有天才。” 科学人才的养成也需要各方面的关注与呵护。一流的科学研究是极富创造力的脑力工作。对待科学研究者的创造性工作，是否能像产品生产一样定时计量，评估产出？

当然对于中国科学的未来，我还是非常乐观的。在这两篇文章的诸多作者中，我看到了许多未来之星，有北大本科未毕业就在国际学术会议上用流利英文提问的董一言，也有非生物本科却对神经科学情有独钟，复旦本科未毕业就“混迹”于冷泉港亚洲国际神经科学会议的倪哲一，看到追梦的年轻人有了些许成绩，我更是欣喜。明天会更好，有了榜样的鼓舞，我辈当更加努力！

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附胡海岚教授简介：

胡海岚教授长期从事情感与社会行为的神经机制研究，她1996年在北京大学获得学士学位；2002年在加州大学伯克利分校获得神经生物学博士学位，之后在美国冷泉港实验室从事博士后研究工作，2008年12月在中科院神经科学研究所任研究员，自2015年5月起任职浙大, 双聘于浙江大学求是高等研究院和医学院神经科学研究中心。现任浙江大学医学院教授，神经科学研究中心执行主任，国家杰出青年、长江学者特聘教授。胡海岚教授在情绪和社会行为的神经生物学基础这一脑科学前沿方向取得了一系列系统性原创成果。2013年，胡海岚团队曾在Science杂志发表论文，揭示了大脑外侧缰核“失望分子”βCaMKII在抑郁症中起着关键作用；2017年，在Science杂志以长文形式“首次明确了哺乳动物大脑中“胜利者效应”的神经环路”，相关工作入选BioArt评选“2017中国生命科学十大进展”。

参考文献：

1、World Health Organization. (2017). Depression and other common mental disorders: global health estimates.

2、Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47(4), 351-354.

3、Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., ... & Dossou, K. S. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533(7604), 481.

4、Suzuki, K., Nosyreva, E., Hunt, K. W., Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2017). Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function. Nature, 546(7659), E1.

5、Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., ... & Dossou, K. S. (2017). Zanos et al. reply. Nature, 546(7659), E4.

6、Li, K., Zhou, T., Liao, L., Yang, Z., Wong, C., Henn, F., ... & Hu, H. (2013). βCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression. Science, 341(6149), 1016-1020.

7、Zhou, T., Zhu, H., Fan, Z., Wang, F., Chen, Y., Liang, H., ... & Hu, H. (2017). History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance. Science, 357(6347), 162-168.

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