专家点评Nat Neuro丨李晓明团队发现恐惧性情绪的新环路

点评 | 王立铭（浙江大学生命科学研究院）

责编 | 兮

恐惧是一种当机体面临可能会对生存产生威胁性刺激时产生的情绪反应。对于生物体而言，面对危险性刺激产生迅速有效的应对是保障物种生存和延续的关键。在长期的进化过程中，面对不同的环境时，生物体往往会进化出适应性的行动策略。例如：当我们认为该危险刺激源是可以控制或者躲避的时候，我们一般会倾向采取主动防御策略，即逃跑行为（flight）。当该危险刺激源是无法控制或者躲避的时候，则更倾向采用被动防御策略，如冻结行为（freezing，俗话说吓傻了）【1-4】。

丘脑网状核（Thalamic reticular nucleus, TRN）是一个位于丘脑外背侧贝壳形态的核团，因为有很多皮层与丘脑之间相互投射的轴突束穿过该核团，这些轴突束与该核团共同形成了网状复合体结构，丘脑网状核的“网状”也是由此而来【5】。丘脑网状核在脑中被认为是起着“门控”作用，负责过滤筛选皮层和丘脑之间的信息交换，被认为在选择性注意、睡眠中起着重要作用【6】。但是，丘脑网状核亚区及其神经环路与恐惧性逃避的相关性尚不明确。

2019年4月29日，浙江大学医学院李晓明教授课题组在 Nature Neuroscience 在线发表了题为 A novel cortico-intrathalamic circuit for flight behavior 的研究论文。该研究新发现了一条由丘脑网状核介导的从皮层至丘脑的神经环路，参与调控动物恐惧性逃避行为。该研究在恐惧性逃避行为和相关的精神疾病如创伤后应激障碍（ PTSD）发病的环路机制方面有着概念性的突破，为该领域的研究开辟了新的研究方向。

研究人员首先发现丘脑网状核中边缘亚区（limbic TRN）中小清蛋白（Parvalbumin，PV）阳性GABA能神经元的兴奋性与条件性逃避行为相关。然后，他们利用光遗传抑制limbic TRN中PV神经元的活动时，小鼠的逃避行为消失了, 一动不动，出现冻结行为。而激活这群神经元时，小鼠则会产生防御性逃避、跳跃等行为。表明limbic TRN中的PV神经元在防御性逃避中的起着重要作用。那么，limbic TRN中PV神经元调节恐惧性逃避行为的神经环路机制是什么呢？接下来，他们利用顺、逆向病毒追踪的方法，分别找到了这群神经元的上游（前扣带皮层，Cingulate cortex，Cg）和下游（丘脑中背核，intermediodorsal thalamus nucleus, IMD）。通过激活Cg到limbic TRN这条环路，能够通过抑制下游IMD神经元的活动，减少对杏仁核（Amygdala）的兴奋性输入，进而促进动物产生防御性逃避逃跑行为。

据悉，Nature Neuroscience 的评审专家对这一研究给予了高度评价，“这是一项非常好的研究，具有高度原创性和不被期望的发现（unexpected findings），该研究中利用光遗传技术双向证明了皮层-丘脑网状核-丘脑这样一条三级环路在调控动物的防御性逃跑行为中的关键作用，该环路是杏仁核介导的恐惧行为的重要上游”；“这些研究不仅具有原创性，而且具有概念性的突破，为理解防御性逃跑行为作出了重要贡献”；“该研究开辟了恐惧研究的新领域，为我们进一步研究动物面临恐惧性环境时是如何做决策提供了新的研究思路和方向”。

浙江大学医学院博士生董平、王浩为论文的共同第一作者，李晓明教授为通讯作者。该研究得到了浙江大学段树民院士、陈家东研究员、汪浩教授和武汉中科院物理数学所徐富强研究员的大力帮助。

另外，这已经是李晓明教授带领的团队今年三度梅开，在情感的神经环路研究领域取得重大突破，并发表在国际顶级期刊上。今年一月，李晓明教授团队关于发现厌恶环路参与抑郁症和喜好环路参与成瘾的研究成果分别在 Nature Medicine 和 Neuron 发表（Neuron专家点评丨李晓明组发现成瘾治疗的新通路靶点，未来或可有效缓解吗啡成瘾；Nature Medicine专家点评丨李晓明团队揭示大麻治疗抑郁症新机制），引起学界和社会广泛关注。浙江大学医学院李晓明教授是教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，其实验室长期研究情感和情感障碍的神经环路机制，在突触和神经环路的结构和功能调控领域，尤其在精神分裂症、抑郁症等疾病的发病机制方面取得重要研究成果，代表性论文以通讯作者发表在国际著名期刊如 Nature Medicine、Nature Neuroscience、Neuron 等上，并被国际同行发表专文正面评述。

左起：余小丹，沈晨杰，傅佳毓，王浩，李晓明，李春悦，郑迪

专家点评

王立铭（浙江大学生命科学研究院）

虽然地球上生活着近千万种动物，在亿万年的演化历程中，他们彼此之间在身体结构、生理功能、行为输出、智能水平等各个方面存在巨大的差异，但是无论是鱼类、小鼠、大猩猩还是人类，越是生死攸关的行为，其背后的神经环路机制可能越是保守。神经科学家们常常半开玩笑地用Five Fs来概括这些行为：Food, Fight, Fuck, Flight，以及Freeze。其中前三个“F”广为人知，帮助动物们填饱肚子、争夺资源、找到配偶并繁殖后代。而后两个“F”可能会相对陌生些——而它们也是本项研究的主题。

简单来说，Flight和Freeze这两个F，能帮助动物们躲避天敌等危险，安全的生存下来：遇到危险信号，赶紧逃之夭夭（Flight）；而如果危险已经迫在眉睫，可能来不及逃跑，那可以退而求其次，一动不动试图逃脱捕猎者的注意（Freeze），甚至干脆倒下冻结反应。而值得注意的是，在由先天的危险信号触发的逃跑或装死反应之外，高等动物的行为输出，还可以收到情绪、经验、学习等因素的调节，帮助他们更好的识别环境中五花八门的危险信号，更好的适应生活环境。就像俗语“一朝被蛇咬，十年怕井绳”中就是描述的这样一个条件性恐惧的学习过程，即一旦经过“被蛇咬”这样一段配对学习，以后再次看到与“蛇”外观类似的“井绳”也会产生恐惧的感觉。

根据这些信息，我们立刻可以问出一系列问题：动物到底如何识别到危险的存在，然后启动逃跑或装死的行为？在一个具体的危险情景当中，动物如何快速判断危险的紧迫性，然后选择是逃跑还是装死？是如何通过关联学习将动态变化环境因素与威胁性信息联系起来？还有，逃跑和装死这两个行为输出之间如何协调？因为可想而知，对于一只陷入巨大恐惧的动物来说，两种选择只能赌其中之一，首鼠两端只会丧失转瞬即逝的逃生机会！

这次介绍的李晓明教授的工作，和这些问题高度相关。在这项研究当中，他们并不是简单的用某种强烈的、天然的危险信号来直接引发逃跑或者装死行为。相反，他们是首先让老鼠学会对某一个由纯音和白噪声构成的人工听觉信号产生恐惧，然后研究这种后天学习而来的恐惧如何转化为行为输出。具体来说，小鼠在听到声音刺激的同时会接受足底电击，在训练一段时间之后，声音本身就会引发恐惧反应，就可能会让小鼠展现出逃跑（或者装死的）行为。

这样一来，研究者们就可以抛开危险信号的具体形态，直接研究当动物意识到危险降临的时候，恐惧行为是如何产生和相互协调的。可以想象，虽然不同物种需要面对的具体危险可能大不相同（比如人类大脑可能并不会特别关注猫的气味或者猛禽的阴影），但是它们当然都需要类似的决策系统来决定行为输出。

利用这套研究系统，研究者们首先在丘脑网状核（TRN）的边缘亚区这个特殊大脑区域当中，找到了一群能够响应危险信号、引发逃跑行为的神经元。在更详细的研究中研究者们发现，这群特殊的细胞在引发逃跑当中起到了承上启下的关键作用。一方面，它们会从动物的大脑扣带回皮层（Cg）接收危险信号；而另一方面，它们会将这种危险信号传递到位于丘脑中背核（IMD）的一群神经元，从而引发行为输出。

而更有趣的地方在于，研究者们的数据还提示了两种恐惧行为反应——逃跑和装死行为——是如何协调的。研究者们发现，IMD神经元的活动本身其实并不输出逃跑行为；而恰恰相反，它输出的其实是装死行为。也就是说，这条新发现的神经环路（CgTRN）恰恰是通过抑制IMD神经元的活动——也就是装死行为的输出——来实现逃跑行为的输出的。这就为我们理解动物面对危险时的行为抉择提供了一个全新的理论支点。换句话说，当动物感觉到危险临近时，具体这种危险信号是如何引发逃跑或者装死反应的，其实是由特殊的一群IMD神经元来进行决策的。如果这群神经元接收到的CgTRN信号非常强，那么也许意味着“还有逃生机会”，从而会引发逃跑反应；如果相反，那IMD神经元就会引发装死反应，来个死马当成活马医。

围绕这个点，我们立刻可以提出一系列重要的新问题：我们是不是可以认为，装死这种反应是一种默认的行为输出，而只有在特定的情境下，IMD神经元才会让动物开始逃跑？IMD神经元的活性高低，是不是可以直接决定逃跑或装死的行为决策？如果果真如此，这个决策中心的活性又是如何被调节的？除了CgTRN这条新发现的环路之外，它还会从哪里接收关于危险的信息？在接收来自皮层的感觉信息的时候，它又是如何判断危险的紧迫性的？在此过程中，过去的经验和情绪状态是不是也会参与其中，又是如何参与？而一项好研究的意义，其实也在于此：它在多大程度上能够让我们有机会提出更多全新的重要问题、又在多大程度上为解决这些问题提供了支点。

此外，经历过严重车祸、暴力攻击、性侵害或者地震的幸存者，如果得不到及时的心理疏导和治疗，部分人会患上创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder，简称PTSD）。其主要表现有对于可能诱发创伤性事件回忆的相关线索的主动性回避和麻木类症状，或警觉性增高、惊跳反应增强类症状，甚至导致成瘾，抑郁和自杀等行为，严重影响患者的心理健康，人际交往，学习以及工作。李晓明教授课题组这项研究也为PTSD的发病机制提供了重要的线索。

在过去几年，李晓明教授的实验室在动物情感情绪相关的研究上取得了一系列重要的成果（例如在今年1月在《自然医学》和《神经元》上分别发文揭示大麻治疗抑郁症机制以及吗啡成瘾治疗新靶点）。我同时也想说，浙大神经科学研究，特别是围绕情感和情绪相关的神经环路研究，在近些年陆续出现一批重要的工作，例如去年1月胡海岚教授实验室在《自然》上同期发表两篇长文揭示了氯胺酮快速抗抑郁的作用机制（两篇Nature长文丨胡海岚团队抑郁症研究的重大突破），去年3月罗建红教授团队在《神经元》上发表文章破解自闭症社交缺陷的信息密钥，今年3月徐晗教授团队在《神经元》发文揭示社交恐惧的神经环路机制。这项研究其实也是这块完整地图上的一块重要拼图。围绕情感情绪，我们还有大量的问题值得深入探索。特别是在计算机和人工智能飞速发展的时代，随着越来越多的认知任务已经可以用算法解决，情感情绪可能是人类智能最后的版图和高地。情感状态到底在人类智慧当中发挥了什么作用？它是人类认知能力的有效补充，还仅仅是进化历史留下的粗糙算法和累赘？情绪的底层逻辑能不能帮助我们设计更“人性化”，也许也更集约、更快的人工智能？这伴随着情绪情感问题的深入研究，我期待这些问题可以得到越来越清晰的回答。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0391-6

制版人：珂

参考文献

1. Anderson, D. J. & Adolphs, R. A framework for studying emotions across species. Cell 157, 187–200 (2014).

2.  LeDoux, J. Rethinking the emotional brain. Neuron 73, 653–676 (2012).

3. Gross, C. T. & Canteras, N. S. The many paths to fear. Nat. Rev. Neurosci. 13, 651–658 (2012).

4. Keay, K. A. & Bandler, R. Parallel circuits mediating distinct emotional coping reactions to different types of stress. Neurosci. Biobehav. Rev. 25, 669–678 (2001).

5. Clemence, A. E. & Mitrofanis, J. Cytoarchitectonic heterogeneities in the thalamic reticular nucleus of cats and ferrets. J. Comp. Neurol. 322, 167–180 (1992).

6. Wimmer, R. D. et al. Thalamic control of sensory selection in divided attention. Nature 526, 705–709 (2015).

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