Cancer Cell | 张如刚团队揭示靶向甲羟戊酸通路治疗ARID1A缺失的卵巢癌的精准治疗策略

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卵巢癌是女性生殖器官肿瘤中致死率最高的类型。其亚型卵巢透明细胞癌由于缺少有效的治疗手段，导致患者的预后尤其恶劣。SWI/SNF染色质重塑复合物通过改变染色体结构和可接近性调控基因表达，在大约20%人类癌症中发生突变或失活。ARID1A作为SWI/SNF复合物的DNA结合亚基是最常突变的表观遗传调节因子。比如ARID1A在大约50%的卵巢透明细胞癌患者中存在突变。

2023年3月23日，美国MD Anderson癌症中心实验治疗系主任张如刚教授研究团队在Cancer Cell杂志发表了题为：Targeting the mevalonate pathway suppresses ARID1A-inactivated cancers by promoting pyroptosis的研究论文。张如刚教授为该论文的通讯作者，博士后周唯为该论文的第一作者。该研究揭示了在ARID1A缺失突变的肿瘤细胞中靶向甲羟戊酸信号通路，进而引发细胞焦亡。

研究人员通过整合多种组学数据发现，甲羟戊酸信号通路中的关键酶HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）和HMGCS1（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶1）受到ARID1A的直接调控，ARID1A突变下调HMGCR和HMGCS1的表达，且ARID1A和HMGCR/HMGCS1在多种细胞系和TCGA数据库中呈现正相关。研究人员进一步发现，ARID1A缺失的肿瘤细胞对临床上用于治疗动脉粥样硬化和冠心病的他汀类药物如simvastatin（辛伐他汀) 更为敏感，说明ARID1A缺失下调了甲羟戊酸通路，使得细胞更加依赖于该通路的活性。外源加入该通路的中间产物甲羟戊酸或GGPP（香叶基-香叶基焦磷酸）导致细胞对他汀类药物的脱敏，也证实了这一点。

为了进一步了解靶向甲羟戊酸通路如何引起ARID1A缺失细胞的死亡，作者发现ARID1A突变引起的甲羟戊酸通路下调会导致细胞炎性小体的激活。进一步研究表明，甲羟戊酸通路代谢产物GGPP能够通过介导RhoA蛋白异戊二烯化(Prenylation)抑制炎性小体，而在ARID1A突变的细胞中，他汀类药物则会引起RhoA蛋白去异戊二烯化(Unprenylation)，从而进一步促进炎症性的细胞焦亡。

最后研究人员利用不同的动物模型包括原位移植瘤、PDX（病人来源异种移植瘤）、转基因小鼠验证了simvastatin在体内的抗肿瘤效果和对ARID1A缺失肿瘤选择性。同时甲羟戊酸通路的产物胆固醇能够引起细胞毒性T细胞耗竭，抑制基于T细胞的免疫治疗效果。研究人员再次分别在转基因小鼠和免疫系统人源化小鼠上尝试simvastatin联合免疫检查点抑制剂比如抗PD-L1，药物联用显著降低了T细胞的耗竭，产生了协同抗肿瘤的效果。

本文章的机制模式图

张如刚研究团队近年来致力于研究ARID1A突变的卵巢癌及新型精准治疗，已有多篇优秀论文发表在相关杂志上，如Nature Medicine、Cancer Cell、Nature Cancer、Nature Cell Biology等。目前实验室诚招多名博士后，方向为卵巢癌表观遗传调控以及细胞衰老，欢迎感兴趣的朋友投递简历。

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原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.002

制版人：十一

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