Cancer Cell | 开发靶向IKZF2和CK1的急性髓系白血病治疗药物

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撰文 | 一只鱼

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性恶性血液病，其特征是未成熟的髓系细胞不受控制地扩张，虽然已有一些治疗方法正在研发中，但是由于AML患者频繁出现的耐药性，目前仍亟需研发多靶向的治疗策略。

2023年3月9日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michael G. Kharas和哈佛大学的Christina M. Woo研究团队在Cancer Cell上发表题为Dual IKZF2 and CK1a degrader targets acute myeloid leukemia cells的文章，开发了可以促进转录因子IKZF2和蛋白激酶CK1降解的化合物DEG-35和DEG-77，降解IKZF2和CK1可以抑制细胞生长并诱导AML细胞的髓系分化，DEG-35或可溶性更强的DEG-77可以延缓人类AML小鼠模型的白血病进展。

转录因子IKZF2在白血病干细胞中高表达，并且对于小鼠和人类AML细胞的生存是必需的【1】。来那度胺（lenalidomide）可以与E3泛素连接酶接头蛋白CRBN结合，招募转录因子IKZF1和IKZF4，促进其泛素化和降解，但是不能诱导IKZF2和IKZF3降解，这是由于在IKZF3中第143位氨基酸是谷氨酰胺，而在IKZF2和IKZF4中被替换成了组氨酸，使得其无法与来那度胺和泛素连接酶CRBN结合【2-4】。

为了开发出能降解IKZF2的化合物，于是研究人员设计了来那度胺的类似物，合成了一个小的化合物分子库进行筛选，发现添加了一个萘甲酰胺的来那度胺（DEG-9）可以诱导IKZF2降解，在该结构的萘甲酰胺上添加了一个甲基的来那度胺（DEG-35）可以进一步促进IKZF2降解，并且DEG-9和DEG-35可以抑制AML细胞生长。

为了研究DEG-35的直接靶点，他们对DEG-35处理后的AML细胞进行了定量蛋白质组学分析，发现最显著下调的蛋白是酪蛋白激酶CK1，DEG-35可以招募并降解CK1。

由于DEG-35既可以降解IKZF2也可以降解CK1，他们检测了DEG-35对于770种癌症细胞系是否具有广谱作用，发现只有一部分细胞系对于DEG-35较为敏感，相关性分析结果显示DEG-35敏感性与p53通路的抑制相关，进一步发现，DEG-35可以激活p53凋亡通路。

为了进一步研究DEG-35如何影响AML细胞生长、凋亡和分化，他们对DEG-35处理后的AML细胞进行了RNA测序分析，发现DEG-35可以激活依赖于IKFZ2的髓系分化。

并且与普通细胞相比，DEG-35对于AML细胞具有更强的细胞毒性。在小鼠AML模型的体内试验结果也表明，DEG-35在体内也是有效的。

为了进一步提高体内的效果，他们进行了另一轮结构优化，在维持对于IKFZ2和CK1的降解能力的同时，增强DEG-35的可溶性，得到了DEG-35的类似物DEG-77，具有与DEG-35类似的体外活性，但是具有更强的体内效果，可以显著抑制白血病干细胞活性。

DEG-35和DEG-77的作用机制

总的来说，这项研究开发了既可以降解IKZF2又可以降解CK1的化合物DEG-35和其可溶性更强的类似物DEG-77，降解IKZF2和CK1可以抑制AML细胞生长，促进其髓系分化，并且体内实验也表明可以延缓AML进展，为治疗AML提供了新的靶点和化合物。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.010

制版人：十一

参考文献

1. Park, S.M., et al., IKZF2 Drives Leukemia Stem Cell Self-Renewal and Inhibits Myeloid Differentiation. Cell Stem Cell, 2019. 24(1): p. 153-165.e7.

2. Krönke, J., et al., Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science, 2014. 343(6168): p. 301-5.

3. Lu, G., et al., The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science, 2014. 343(6168): p. 305-9.

4. Sievers, Q.L., et al., Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN. Science, 2018. 362(6414).

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