Mol Cell | 姚聪慧等揭示甘油磷酸穿梭系统解偶联促进肾癌细胞脂质合成

糖酵解过程产生的NADH需要进入呼吸链才能最终氧化生成ATP。由于线粒体内膜具有严格的选择通过性，胞浆中的NADH并不能直接进入线粒体。因此，在哺乳动物细胞中存在两个穿梭系统：甘油磷酸穿梭系统（Glycerol-3-phosphate shuttle, G3PS）和苹果酸穿梭系统（Malate-aspartate shuttle，MAS）。甘油磷酸穿梭途径涉及两个代谢酶：一个是定位于胞浆中的GPD1/1L，催化磷酸二羟丙酮（DHAP）生成甘油-3-磷酸（G3P）；另一个是定位于线粒体的GPD2，将G3P重新转化成DHAP，在这一过程中两个电子被转移到FAD辅基上生成FADH2，最终进入电子呼吸传递链。事实上，由于大多数哺乳动物主要依赖于苹果酸穿梭系统，因此关于甘油磷酸穿梭系统的研究相对较少。

2023年4月20日，来自哈佛大学医学院的Marcia Haigis课题组在Molecular Cell上以Short Article的形式发表了题为Uncoupled glycerol 3-phosphate shuttle in kidney cancer reveals that cytosolic Gpd is essential to support lipid synthesis的文章，揭示在肾癌细胞中甘油磷酸穿梭途径是处于解偶联的状态，胞浆GPD催化G3P的生成要快于线粒体中G3P的消耗，而细胞中累积G3P会通过增加脂质合成促进肿瘤增殖。

在这项研究中，作者首先利用TCGA数据库对甘油磷酸穿梭系统的两个关键代谢酶（GPD1和GPD2）的基因表达水平进行了相关性分析。结果显示：在氧化磷酸化水平高的组织中（例如骨骼肌，大脑和心脏），GPD1和GPD2的表达呈现正相关，说明甘油磷酸穿梭途径在这些组织中行使正常功能。意外的是，作者发现GPD1和GPD2的表达在肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌中呈现很强的负相关，提示甘油磷酸穿梭途径在这两种肿瘤中是处于解偶联的状态。通过进一步的代谢流分析，作者证明由胞浆GPD1/1L催化G3P生成的速率是线粒体GPD2催化G3P消耗的速率的4.5倍，而在作为对照的HEK293T细胞中，两者的催化速率则基本一致。

那么，为什么在这些特定的肾癌细胞中甘油磷酸穿梭途径是处于解偶联的状态呢？

作者发现，敲低GPD1/1L会抑制肾癌细胞的生长，而敲低GPD2则得到完全相反的结果，提示由GPD1/1L催化生成的G3P可能对于这类细胞的增殖是必需的。通过设计一系列的回补实验，作者发现给GPD1/1L敲低的细胞回补肾脏脂质提取物可以恢复细胞的增殖，说明由GPD1/1L催化生成的G3P主要功能是促进脂质的合成。同时，作者发现敲低GPD2也会促进G3P的累积和脂质的合成。最后，在小鼠移植瘤模型中，作者发现甘油3-磷酸酰基转移酶（Gpat）抑制剂FSG67和脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂GSK2194069均可以有效的抑制GPD2缺失所引起的肿瘤细胞的快速增殖。

综上，该研究通过代谢流分析揭示在特定的肾癌的类型中甘油磷酸穿梭系统并没有形成一个完整的闭环，胞浆中G3P的生成要快于线粒体中G3P的消耗（~4.5倍的差异），进而使得G3P更多的参与到脂质合成当中，从而为肿瘤生长提供优势。

哈佛大学医学院博士后姚聪慧为该论文的第一作者，哈佛大学医学院博士后胡颂华为这一研究提供了帮助。姚聪慧博士本科毕业于北京大学化学系，并于Washington University in St. Louis大学取得博士学位，其主要研究方向为：代谢组学，脂质组学、癌症和免疫，目前正在寻找教职当中，有意向者请与其邮件（[e-mail]）联系。

原文链接：

http://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.03.023

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