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脂肪酸过载的细胞模型可以用来研究脂毒性（lipotoxicity），这是一类细胞持续暴露于特殊的脂类环境之中，从而对细胞有所伤害的效应【1,2】，但是细胞暴露于多样的脂肪酸环境与脂毒性之间的关系仍不清楚。并不是所有的脂肪酸都会产生相同的细胞效应，而且其效应的区别往往与脂肪酸的饱和程度挂钩。饱和脂肪酸（Saturated fatty acids，简称SFAs）的碳骨架上没有双键，而单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，简称MUFAs）上含有一个双键，多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，简称PUFAs）上含有一个以上双键。在细胞层面，目前研究主要研究均采用一类饱和脂肪酸，也就是棕榈酸（palmitic acid，简称PA），来探索游离脂肪酸的脂毒性【3,4】。当然，大规模流行病学研究，包括Framingham Heart Study（弗雷明汉心脏研究）发现，甘油三酯（triacylglyceride，简称TAG）水平与代谢性疾病具有明显相关性，而甘油三酯是由多种结构迥异的游离脂肪酸所组成的【5】，这也提示了游离脂肪酸的巨大临床研究潜力。值得注意的是（1）在被周围细胞吸收之前，TAGs可以被脂肪酶水解为游离脂肪酸和甘油【6】；（2）TAG组成与肥胖相关疾病，比如II型糖尿病之间具有显著相关性【5,7】。基于上述因素，学界亟需探索多种结构游离脂肪酸的生物学效应。2023年4月18日，来自美国Broad Institute of MIT and Harvard的Anna Greka研究组在Cell Metabolism上发表题为FALCON systematically interrogates free fatty acid biology and identifies a novel mediator of lipotoxicity的文章，就上述问题进行了深入研究。作者收集来源于人类胞浆的多种结构迥异的游离脂肪酸，并整合其转录组学、细胞形态学特征、脂质组学（lipidomics）和游离脂肪酸结构性质以及功能数据，搭建了一套基于细胞的无偏好性、多模式研究平台，命名为FALCON（fatty acid library for comprehensive ontologies）【9,10】。在61类游离脂肪酸中，FALCON识别出其中20种对beta细胞具有毒害作用，且具有独特的转录谱以及分子标签。这些脂毒性游离脂肪酸并不能仅仅依靠饱和程度进行分类，其中，超过半数（20种游离脂肪酸中的12种）为单不饱和脂肪酸，并且其脂毒性机制仍旧未知。细胞组织暴露于这些单不饱和脂肪酸中会产生独特的脂质组学特征（lipidomic profile），且会降低细胞膜流动性。为了研究环境因素和遗传因素双重作用对二型糖尿病的影响，作者将细胞暴露于脂毒性游离脂肪酸中，通过大规模二型糖尿病GWAS精确注释命名，并选取了其中25个变化重叠的基因。通过对这些基因的深入研究，作者发现CMIP（c-MAF-inducing protein）可以通过Akt信号通路来保护小鼠和人类胰岛beta细胞免遭过量脂肪酸暴露，而这一基因之前没有报道过与代谢类疾病相关。综上所述，作者所搭建的FALCON是一套全面细致研究游离脂肪酸的平台，通过这一平台，可以加深和拓宽生物学认知，并且，FALCON也是一套在不同细胞和组织层面研究酯类生物学基本原理的有效工具。这项工作还具有广阔的转化前景，因为人类血液和组织的精准游离脂肪酸谱携带个性化的疾病风险和疾病发病进程信息，在未来，采用FALCON整合病人来源的游离脂肪酸谱可以有效促进对代谢类疾病的个性化医疗发展。另外，通过FALCON这一平台，作者还发现CMIP是一类脂毒性抑制因子。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.018
制版人：十一
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