明明1968年就已出现的靶点，何以到2022年才真正有产品问世？@华领医药张怡
葡萄糖激酶，
1968年，这一治疗糖尿病的靶点被发现，
却在接下来的54年时间里，
让无数大厂纷纷折戟，
直到国产创新药企华领医药的出现，
打破了这一局面。
这一靶点究竟难在哪里？这家成立于2011年的上海创新药企华领医药有何秘诀？近日，上海科技专访了华领医药药物开发部高级副总裁、首席医学官张怡，听她讲述新药研发背后的故事。
这个54年前发现的靶点，
何以让众多大厂纷纷折戟？
2020年，Franz M. Matschinsky获颁内分泌学界大奖Rolf Luft Award，这个奖被称为“内分泌学界的诺贝尔奖”，以表彰其在1968年发现葡萄糖激酶，以及50多年来对这一靶点药物开发的不断推动。
葡萄糖激酶，被称为葡萄糖的传感器。通过感受血糖的变化，从而调动身体中相关激素的分泌。部分糖尿病病人体内胰岛素分泌细胞的功能是好的，但“传感器”失灵了，因此无法及时分泌胰岛素。
“还有一个很重要的点是，在他获奖的时候，华领的二期临床试验已经成功了。”张怡说道，二期临床试验，也即概念验证性研究，是新药的临床研发中非常重要的关键性研究。华领的二期试验，是葡萄糖激酶激活剂这一类药物第一个真正成功的二期研究。2017年，华堂宁开始了三期。
“华领二期、三期的成功，对于带动全球葡萄糖激酶激活剂的产品开发是很有意义的，相当于是给了大家信心。”张怡说道。
近日，基于这一药物原理的“华堂宁”
获批上市，并开出首单处方。
那么，明明1968年就已出现的靶点，
何以到2022年才真正有产品问世？
这一靶点并不是一个冷门的赛道，曾经也有过蓬勃期。从最早参与研发的罗氏，到全球各大药企，全球共有超过150个关于葡萄糖激酶激活剂的专利报道。“但是，在华领成立的这段时间里，这个靶点的药物研发处在一个低谷。”
这其中，一方面是靶点本身的特殊性，使得药物开发具有相当大的难度。张怡介绍道，葡萄糖激酶这个酶本身很特别。之前有一些药物开发的思路仅仅是增强酶的活性，但这一思路导致葡萄糖激酶本身的其他特点遭到了破坏，以至于产生了副作用。
另一方面，则是化合物结构的失败，以及对于患者人群的要求不明，“可能没有很好地去探求到底什么样的人群，应该用怎样的剂量，去接受这类药物的治疗。”
“在我们开发这个产品之前，
我们对于所有这些失败的、停止的产品，
都做了一个梳理。
分析其为何会在研发的这一阶段失败，
是什么原因导致的。”
尽管如此全面与谨慎，
但张怡仍感
“如履薄冰”。
所谓“如履薄冰”，
不仅仅是众多“前车之鉴”
给华领带来的压力，
同时也是需要思考
如何赶超进度的迫切。
“我们需要超时间。”张怡说道，“当我们从零开始临床研究的时候，别人已经完成一部分了，如果他们拿起来继续做，我们不一定赶得上。”
如何“超时间”？
在研究设计的时候，
华领就花了很多的心思：
“我们希望能够在一个研究里
解决几个临床的问题，以缩短时间。”
与许多传统药企大厂不同的是，2011年成立的华领，以一种非常轻量化的团队领导着药物的研发推进。相比其他大厂，华领只有100多名员工，其中，与临床研发相关的团队是20多人，这20多人，要在全国100多家中心开展对接，进行临床实验。
“我们经常说华团队，其实华团队不仅仅是华领自己的员工，还包括我们所有国内外的合作伙伴。”
如何带领轻量化的团队，啃下全球大厂们也无法啃下的硬骨头？
华领的答案是
——用质量做牵引起团队的金标准。
今年6月，国家药监局推出了
《成人 2 型糖尿病药物
临床研发技术指导原则（征求意见稿）》
“我们看到，其中很多新提的点
与我们当时完成的临床研究是非常契合的。”
张怡以入组标准为例——怎样的患者能够进入到这一研究中，在一些糖尿病药物的临床研究中，这一指标常常比较简单，只需要检测一下血糖，但华领从一期临床到三期临床，都会去关注患者胰岛β细胞功能水平，而这，恰恰与葡萄糖激酶的靶点特性有关。
中国此前从未有过葡萄糖激酶这一靶点的临床研究，因此，当时华领在设计临床试验时遭受了一些质疑，张怡谈道：“临床团队做其他产品的时候其实没有像我们这样的要求，也不会理解为什么你这个产品需要这样去做，因此我们要去和他们反复沟通：为什么要这样做，这样做的好处是什么，患者会有怎样的获益。”
“质量管控是当中一个很重要的环节，我们通过质量的控制，来实现双方对于标准的相互认同和执行。”张怡说道。
从临床医生到新药研发
不变的是“患者的需求”
做一款新药并不容易，“十年十亿美元”的说法在今天看来都略显保守，许多药企都在思考如何更好地实现商业化。
但在张怡看来，生物医药行业，商业化的核心就是患者的需求，“一款产品要在市场上被大家接受和认可，其实还是要满足患者的真正需求。”只有满足了患者真正的需求，大家才会买账，否则，即使是一时成功，也可能是昙花一现。
华堂宁上市后，张怡没有立即开拓下一条管线，而是继续深耕华堂宁的“未来”——哪些适应症可以被开拓，怎样的使用方式可以更好地服务到病人……这些都是她正在思考的问题。
在采访中，张怡提到了一个她观察到的临床现象：一部分病人停药后，血糖控制得很好，“我们想知道这是什么原因引起的？如何找到这一部分受试者，从而给他们更合适的使用方法？”
“我最近一直在想，
病人的终极需求到底是什么？
我觉得，也许不是吃药，而是治愈，
是高质量地延长他们的生命，
为了这个终极需求，无论是新药研发，
还是疾病治疗和管理，
我们还有许多的事情可以去做。
无论我个人怎么发展，
都不会跳开满足这一需求的努力。”
在采访的最后，张怡说道。
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