上海有机所刘聪：渐冻人蔡磊的“折腾”是重要且有效的丨世界渐冻人日
41岁的蔡磊在确诊“渐冻症”后选择“折腾”。在公众视野中，除了“渐冻人”，蔡磊身上最鲜明的标签是“京东集团原财务副总裁”。过去近4年来，为了推进攻克渐冻症事业，蔡磊搭建了拥有几千名患者信息的大数据平台，推进药物研发，奔走于临床医生、基础科研工作者、投资人、药企和病友之间，成立了公益基金……目前，蔡磊正与刘聪团队合作，开展基于渐冻人症临床样本的致病机制研究。
今天是第23个世界渐冻人日，上海科技专访中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员刘聪，从致病机制角度关注渐冻人群被“冻住”的人生。
2000 - 2023
“清醒地走向生命尽头”
“渐冻症”的学名为肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），是一种罕见的神经退行性疾病。ALS与癌症、艾滋病、白血病和类风湿等，被世界卫生组织列为五大绝症，其病情持续不可逆，治愈率为零，多年来药物研发一直没有实质性突破。
同字面意思一样，“渐冻症”表现为肌肉逐渐无力和萎缩。随着病程的进展，患者完全丧失自主运动能力，包括走路、手部协调、说话和吞咽，甚至无法自主呼吸，需要依赖呼吸机来维持生命，“全身仿佛被冻住了”。
刘聪
（受访者供图）
刘聪说：“ALS的残酷之处在于，患者终将在大脑清醒中，看着自己死去。”90%以上的患者在运动功能丧失的同时，感觉依然敏锐，头脑始终清醒，他们眼睁睁地看着自己最终走向生命的尽头。
英国物理学家
史蒂芬·霍金
世界上最广为人知的“渐冻症”患者是物理学家史蒂芬·霍金。21岁被诊断出ALS时，医生预测他只能再活两年。或许是得益于较早的发病时间和昂贵且细致的护理，霍金在“抗冻”这条路上走过了56个年头。
然而，这只是极其罕见和幸运的个例，大部分ALS患者的预期寿命通常是2-5年。据不完全统计，世界范围内“渐冻症”患者约50万人，每个人都能看到自己生命的结局。患者人数少、疾病相关数据的缺乏、药物利润不高、社会关注度低……这些因素都导致药物研发和治疗方案一直鲜有重大突破。
“ALS”一词最早进入全球视野，归功于2004年社交网络上广为流传的“冰桶挑战”活动。据渐冻症协会统计，这项挑战共筹集到约1.15亿美元。
尽管“冰桶挑战”极大地提高了人们对“渐冻症”的认识，这并不意味着良方就在眼前。“人们只是知道有这么个病”，刘聪说。
更令人担忧的是，ALS没有明确的病因。除了大约5%到10%的病例是父母遗传给孩子的，剩余90%到95%的病例都是非遗传性或散发性的。这意味着，有效的治疗可能需要针对每种类型的病人“量身定做”。
“蔡磊的工作是非常重要的”
如果没有病人的病理组织样本，致病机制研究就像无源之水。由于整体患者人数相对较少、地域分布不集中，对于罕见病的临床试验来说，受试者招募向来是个难题。据专家估算，中国目前渐冻症患者虽已接近 10 万，但分散在全国各地，医疗数据无法打通。
在过去的四年里，蔡磊搭建了全球最大的渐冻症患者科研数据和互助平台“渐愈互助之家”。目前，“渐愈互助之家”触达渐冻症患者上万人，被认为是全球最大的民间渐冻症患者科研数据平台。刘聪告诉上海科技，“这个平台可以让渐冻症候选药物的临床研发时间更短，效率更高”。
与此同时，蔡磊多方筹集资金，组织科研，参与和推动了80余条药物研发管线，其中已有30余条管线失败。更多的研发管线也意味着更“烧钱”——无论是临床前动物实验还是临床试验，都是高昂的开支。
从去年开始，蔡磊的工作日程里又增加了直播带货和写书，他想让更多的人了解这个疾病，由此获得的收入，也将会补贴到药物研发中。
强大的执行力和高强度的工作节奏甚至让不少人忘记，蔡磊也是一个病人，“我一点点看着他从挺正常，到一个手臂不太行了；到最近，两只手臂都不能动了”，刘聪说。有人将蔡磊比作堂·吉诃德和西西弗斯，他攻克渐冻症的“折腾”之路，像是“骑自行车上月球”。
在刘聪看来，蔡磊的这些“折腾”是重要且有成效的。“因为他是公众人物，他的一系列积极努力让大家逐渐认识到渐冻人症并了解其危害程度。”除了社会关注度，刘聪更看重的是蔡磊为渐冻人症新药研发以及致病机理的基础研究所做的努力与贡献。
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“蔡磊把数量众多的ALS患者通过病友微信群有效的组织起来，这是一个非常大的优势。临床医生及新药研发团队能便捷地寻找并组织到相应的渐冻人症患者进行临床研究，从而促进新药的研发。”
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另外，在蔡磊的呼吁下，近千名渐冻人症患者在逝后将捐献自己的大脑及脊髓病理组织，用于基础医学研究。
目前，刘聪团队正在与蔡磊合作，开展基于渐冻人症临床样本的致病机制研究。“我们目前正在利用已经获得的珍贵病人临床样本寻找全新的渐冻人症关键致病蛋白。”
新药在路上，但需要时间
2022年4月，《交叉科学》（iScience）杂志发表刘聪团队的研究成果，聚焦ALS关键致病蛋白异常相变及淀粉样聚集的分子机制研究。
研究人员发现，ALS的一个重要病理特征是包括TDP-43和FUS在内的多种致病蛋白在中枢神经系统的运动神经元中发生异常聚集形成淀粉样纤维沉积，蛋白异常聚集的形成与ALS疾病的发生发展密切相关。阐释病理蛋白聚集的分子机制是深入理解渐冻人症致病机制的关键。
在正常生理情况下，蛋白质能够通过液-液相分离的动态组装形式在多种生物学过程中发挥并执行生理功能。但在特定的病理情况下，比如遭受压力刺激或者发生突变，FUS及TDP-43等病理蛋白质会通过液-固相转变形成不可溶且具有细胞毒性的固态蛋白淀粉样聚集体。“病理聚集体的形成能够把细胞的正常运转打乱”，刘聪说。
刘聪进一步解释了这种液-固相转化的形式：“有点像 H2O从气态，到液态，再到固态冰的转变。它的化学成分不变，但是状态变化了，不同的物态会呈现出不同的性质”。渐冻人症致病蛋白FUS从液态转变为固态形成病理性聚集体以后，呈现出其液态形式中不具备的病理毒性。
“深入了解病理蛋白的液-固转化分子机制，才能理解渐冻人症的致病机制，同时，可以通过化学小分子靶向病理性聚集过程进行化学干预，从而开发治疗的新策略。”
然而，从基础研究到临床应用，从对基本的致病分子机制有明确的理解到有效药物的成功研发，显然是漫长且复杂的过程。“这可能需要几年甚至十几年”，刘聪表示。
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“蔡磊竭尽全力地加快推进治疗渐冻人症新药研发，但可能赶不上治疗自己的疾病。但毫无疑问，他的努力将推动整个渐冻人症领域药物研发的进程，使后面的患者受益”。
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除受访者供图外
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