段树民院士团队高志华课题组在《BRAIN》发表论文揭示腺苷代谢通路调控神经炎症影响帕金森疾病模型的作用

1月27日，《BRAIN》杂志在线发表了基础医学院段树民院士团队高志华课题组研究论文“CD73-derived adenosine controls inflammation and neurodegeneration by modulating dopamine signaling”。该研究发现胞外核苷酸酶CD73水解AMP生成的腺苷能调节小胶质细胞的运动及其介导的免疫反应，敲除CD73可减低神经炎症反应，缓解帕金森病(Parkinson disease, PD)模型的发生发展。

段树民院士团队照片

       PD是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病，临床表现为震颤麻痹与运动功能失调，其病理特征为中脑黑质区多巴胺能神经元的持续丢失以及黑质纹状体通路中活化小胶质细胞介导的显著神经炎症。大规模人群调查研究发现，常喝咖啡可降低罹患PD风险，因为咖啡中的主要成分--咖啡因，可通过拮抗腺苷A2A受体，改善病变区域神经元的异常突触传递，减轻多巴胺能神经元退变，缓解帕金森病。目前，腺苷A2A受体的拮抗剂也正用于PD的临床前期试验。

       古人云：“扬汤止沸，不如釜底抽薪。”虽然腺苷A2A受体拮抗剂可以改善帕金森病症状，但与其抑制下游受体活性，不如澄源正本，直接阻断腺苷生成源头解决根本问题。细胞外的腺苷依赖于外核苷酸酶所介导的胞外ATP的逐级水解，其中CD73水解AMP生成的腺苷是其主要来源。研究显示PD中腺苷A2A受体过度活化，但其上游腺苷来源却鲜有研究。无独有偶，CD73和腺苷A2A受体都高表达于PD的病变受累区域--纹状体区域，但CD73是否在PD中上调，产生腺苷过度激活A2A受体并不明了。本研究发现CD73在PD模型中上调，CD73来源的腺苷激活并上调A2A受体，敲除CD73能抑制PD模型中A2A受体的激活和上调，并发挥保护多巴胺能神经元和缓解运动功能失调的作用。进一步研究发现CD73来源的腺苷促进小胶质细胞的炎症反应；CD73敲除后，腺苷生成减少，小胶质细胞经脂多糖(LPS)刺激后产生的炎症反应也显著降低。CD73敲除后，纹状体中小胶质细胞突起的运动能力发生改变；PD模型中，小胶质细胞的激活明显减轻、相应炎症因子合成显著降低，提示敲除CD73导致腺苷生成减少，能减轻小胶质细胞介导的神经炎症、改善PD疾病进程。研究还揭示了腺苷与多巴胺通路之间的相互拮抗与制约与腺苷的促炎作用密切相关。

       该研究揭示了CD73调控的核苷酸代谢在调节神经炎症中的重要作用，以核苷酸代谢途径为靶点来限制腺苷产生和神经炎症为PD提供了一个有潜力的治疗策略。研究受到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金委等基金资助，博士研究生孟帆同学为论文的第一作者，共同通讯作者为高志华副教授和段树民院士，合作者温州医学院陈江帆教授为课题提供了大力支持。

论文链接：

https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awy351/5303235?redirectedFrom=fulltext

图：CD73与A2AR 受体在小胶质细胞介导的神经炎症与神经元退变中的作用模式图。外来刺激如脂多糖、MPTP等能激活小胶质细胞，诱发炎症反应。CD73来源的腺苷通过激活、上调A2AR 受体，促进炎症因子合成，进一步加剧小胶质细胞激活和炎症反应，加重对神经元的损害。敲除CD73后，腺苷生成减少， A2AR 受体下调，小胶质细胞激活减轻、炎症因子合成减少，可发挥神经保护作用。

供稿 | 段树民院士团队

编辑 | 陈晗

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