治疗免疫系统疾病新疗法：电击迷走神经，20多年来神经和免疫系统关联研究进入新时代？
如今，不少研究者认为电刺激治疗领域正在扩大，对迷走神经或其他周围神经的脉冲刺激或可为许多疾病提供治疗，比如糖尿病、高血压、心血管疾病、代谢疾病以及自身免疫疾病。
卡特琳是居住在阿姆斯特丹的一位70岁的健身教练，她于五年前加入了一项临床试验。她的脖子下方有个植入的装置，该装置受到外在磁铁作用时可以发射电脉冲，通过刺激迷走神经而改善她的风湿性关节炎（一种自身免疫疾病）症状。
这项临床试验暗示着二十多年来关于神经和免疫系统的关联研究进入了新时代。
1998 年，正研究一种称为 CNI-1493 的实验药物的研究人员偶然发现，相比静脉注射，向大鼠大脑中直接注射该药物，能够更有效地降低大鼠全身范围的TNF-α（肿瘤坏死因子，一种炎性因子标志物）水平，进而抑制炎症反应。
于是，研究人员猜测CNI-1493可能是作用于神经细胞的信号传导而影响了免疫系统的反应。后续实验表明，通过切断神经，该药物的有效作用也会消失。而且，经过电脉冲刺激治疗的小鼠，可以通过降低TNF-α的水平，有效拮抗药物所致的败血性休克。
这说明迷走神经除了能够调节心跳、呼吸和消化道肌肉的收缩，也可以控制炎症。这个发现大大拓展了迷走神经电刺激的治疗领域，意味着该技术或许能够取代药物，达到相同或者更好的治疗效果。
那么这背后的分子机制是什么呢？
研究人员通过使用神经递质抑制剂，或者在不同位置损伤迷走神经纤维，来判断电刺激起作用的位置和机制。这些实验表明，当迷走神经被电击时，脉冲信号传向腹部，然后通过另一条神经纤维进入脾脏。
这条神经纤维通过释放出神经递质——去甲肾上腺素，直接与脾脏中的T细胞进行通信。神经元和T细胞的交界面类似于两个神经细胞之间的突触，T细胞就像神经元一样起作用。
T细胞激活后释放出的另一种神经递质——乙酰胆碱，可与脾脏中的巨噬细胞结合，进而抑制巨噬细胞产生炎症蛋白，遏制炎症。
这无疑是一项令人惊讶的发现。不过，早在此之前，就有研究人员在多种动物的不同器官中观察到了神经元—T细胞突触结构。不同的是，这类神经元属于交感神经。
2014年，日本的神经免疫学家证实了一点：受到交感神经信号刺激的T细胞，更倾向于在淋巴结中停留，而不是进入血液循环，从而降低了在身体其他组织中引发炎症的可能性。然而，在多种自身免疫疾病状态下，这类神经信号往往被破坏。
美国的神经生物学家发现，患有自身免疫疾病的大鼠的交感神经通路活性变得异常，在人类中也有类似的情况。由于过度释放去甲肾上腺素，导致交感神经受损。随着疾病进展，功能异常的交感神经与多种免疫细胞的亚群形成突触连接，并最终导致炎症反应不减反增。
尽管有研究人员质疑迷走神经与T细胞的关联是否真的存在，仍不可否认迷走神经电刺激技术治疗自身免疫疾病的潜力。
多种自身免疫疾病中都存在交感神经功能异常激活，而迷走神经的功能活性却被抑制。电刺激技术对迷走神经的刺激，可能使得两类神经系统之间的平衡得到部分重置。
人类的迷走神经系统含有十万多个神经纤维细胞，它们伸入不同的组织器官中，形成了庞大的网络结构。而激活不同神经纤维所需的电流强度也显然不同，可能有50倍的差距。其中，参与降低炎症反应的神经纤维有着较低的阈值。
相比用于治疗癫痫的电刺激强度，只需很小的剂量即可长时间控制炎症。人的临床试验证实了电刺激对炎症反应的控制，受试者血液中的 TNF-α 和白介素 6 有显著降低，在关闭植入装置 14 天后，这种改善消失，在重新开启装置后得到恢复。该项研究发表在 2016 年 7 月的PNAS上。
然而，这种技术在临床使用中还需克服另一个难点。与其他动物不同，人类基因组还编码一种非功能性乙酰胆碱受体蛋白。美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，如果人体内这类受体蛋白异常高表达，将导致巨噬细胞对乙酰胆碱信号失去反应而继续释放TNF-α，使得迷走神经电刺激失效。
之前的临床试验显示，部分人对电刺激迷走神经技术没有反应，这可能就是与体内异常表达的受体蛋白有关。通过检测病人体内这类受体蛋白的表达水平，有助于筛选出适用该技术的病人。
去年十月，一项本领域相关的研究项目得到美国国立卫生研究院的资助。制药公司GSK也对该领域表现出了浓厚兴趣，并已投资展开研发。迷走神经电刺激疗法是否能达到预期效果，仍有待观察。尤其是目前接受治疗的人数较少，而且人们对早期试验取得的效果常常过于乐观。
尽管如此，有关神经系统与免疫系统的关联探索及相关疗法的试验，为患者开辟出了新的治疗方案。或许不远的将来，用电刺激疗法取代药物不再只是梦想。
-End-
参考文献：Nature545,20–22(04 May 2017)
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