全球最大药企宣布放弃阿尔茨海默症药物研发，一场与时间对抗的战争，人类还有多少把握？
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上周末，全球最大制药公司辉瑞（Pfizer）发表声明，宣布他们将结束目前进行中的神经学类疾病研究项目，主要集中在阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD，俗称老年痴呆）及帕金森症（Parkinson's disease, PD）的潜伏期、I 期、II 期的早期临床试验中。
也就是说，辉瑞将暂停治疗阿尔茨海默症和帕金森症的药物研发。
公司在声明中强调，此次调整是经过了完善而严谨的综合评估后做出的决定，调整后，公司对于总体研发的支出保持不变，只是将更多的资源分配到更擅长的领域和方向，集中力量专攻强项。除了对资源进行重新分配以外，辉瑞还准备成立一支企业创投基金，专门投资公司之外前景光明的神经科学项目。
另外，此次调整并不会影响已经进入临床后期的缓解神经疼痛药物 tanezumab 和 Lyrica，以及神经肌肉和神经学罕见病的研究中。
这一决定将导致马萨诸塞州剑桥、安多佛（Andover）以及康乃狄克州格罗顿（Groton）的神经科学研究和早期发展项目约 300 名员工失业，裁员将在未来数月中进行。
“尽管很艰难，但我们还是不得不做出这个决定，只有这样才能让公司将更有意义的新疗法推入市场，为股东和患者带来最大化的利益。”公司在声明中说到，“对于曾经为我们神经科学领域做出贡献的同僚们，我们十分感谢，并将尽力帮助他们完成过渡。”
阿尔茨海默如此难啃，辉瑞也有长期打算
但受到影响的何止这 300 名雇员，全球数以百万计的患者也开始惴惴不安。据估计，目前仅美国就约有 550 万人患有阿尔茨海默症，50 万人患有帕金森症，而这个数字仍在不断上涨。在我国，阿尔茨海默症患者数目约为 1000 万，且每年约有 30 万新发病例。
研究者们对这两种分别针对记忆力和运动功能的神经退行性疾病仍旧知之甚少，目前并没有任何一种方法可以治愈这类疾病。
那么，阿尔茨海默症这块硬骨头为何如此难啃呢？
阿尔茨海默症，俗称老人痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍，至今真正的成因仍旧不明。不过，已有研究表明，这一神经退行性疾病与在大脑中异常累积的两种蛋白有关：Tau 蛋白和β-淀粉样蛋白。
最主流的推断是：β-淀粉样蛋白最先累积，引发神经元突触功能障碍、Tau 蛋白过度磷酸化和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，从而吞噬记忆、认知等功能。
研究者发现，随着年龄增长，一部分人的大脑中会出现β-淀粉样蛋白斑块的积累，这种斑块在阿尔茨海默症患者的海马体区域（学习及记忆功能相关）尤为丰富。因此，目前大多数的临床试验是以β-淀粉样蛋白为靶向，试图分解或阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成。
各大制药公司纷纷从这一思路出发研制新药，但又纷纷铩羽，另一制药巨头礼来（Eli Lilly）公司就是其中的一员。2016 年，在经历了数年的临床试验后，礼来公司其处于 III 期临床试验的阿尔茨海默症药物 solanezumab 最终宣布失败。这并不是以β-淀粉样蛋白为靶向的第一例失败，也不是最后一例失败。
2017 年 48 33627 48 16129 0 0 894 0 0:00:37 0:00:18 0:00:19 3348 10 月的《自然评论：药物发现》曾发表过一篇文章，分析了截至 2016 年失败的阿尔茨海默症药物研发情况。文章把 AD 领域里 59 个终止项目（37 个有足够公开信息用于这个分析）、88 个在研项目（61 个有足够公开信息）、和 5 个上市药物的作用机理分成 8 大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。
作者发现，已经失败的项目主要集中在淀粉状蛋白通路、Tau 蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在淀粉状蛋白和 Tau。有 36% 的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。
近年来，强生、罗氏等公司在阿尔兹海默症等神经疾病药物研发领域均曾遭遇研发困境。在 2017 年 5 月的时候，全球顶尖药企葛兰素史克（GSK）就曾缩小其位于中国研发中心的全球神经科学领域研发活动，其中，部分项目遭到终止，部分项目将转入其美国研发中心。
大量以淀粉样假说为靶向的药物研发失败，使各大药厂纷纷转换思路，淀粉样假说似乎正在走向死亡，而辉瑞，也是在这个时候作出了决定。
对于辉瑞这样的大型药企来说，放弃昂贵且徒劳的努力，转向寻找更有效的解决方案，其实也是对医学研究负责任的做法。这个选择也顺应了药企在新药研发上及时止损的趋势。
所以，从药企的角度来看，此次辉瑞宣布终止阿尔茨海默和帕金森新药研发的举动其实是非常审时度势的，而这也不是辉瑞第一次停止正在进行中的临床项目。
2013 年，辉瑞在经过战略性评估及资本分配后，宣布停止正处于中期临床阶段的丙型肝炎药物 filibuvir（PF-00868554）的开发。壮士断腕，何其壮哉，但事实上，在 2012 年加州生物制药公司吉利德（Gilead）完成对著名的肝病药物制造公司 Pharmasset 的收购的那一刻，其他生物制药公司想在丙肝药物市场上分一杯羹就不再容易了。
辉瑞退出丙肝药物开发的决定，不仅帮助公司从激烈而又注定失败的竞争中成功抽身，更可以将资源分配到新一代药物和疫苗的开发中。
由此看来，辉瑞的退出行为并不是一时兴起，而是有着更长远的打算。毕竟，在阿尔茨海默症的应对上，新药的成功研发意味着上万亿市值的巨大市场。
值得一提的是，2018 年刚开始，辉瑞便动作连连。在此次的放弃阿茨海默和帕金森新药研发之前，也就是 1 月 4 日的时候，辉瑞便宣布以里程碑形式向 Arvinas 投资 8.3 亿美元。辉瑞看中的，正是 Arvinas 公司的蛋白水解技术。
同样是在那一周，辉瑞以追加 1620 万美元的方式加深与 Sangamo 公司在基因疗法方面的合作。1 月 9 日，辉瑞又宣布与基因公司 Sangamo Therapeutics 合作研发一种使用锌指蛋白转录因子的基因疗法，以治疗“渐冻症”。如此看来，辉瑞的 2018 年总体布局已经大步迈开。
阿尔茨海默症真的没希望了吗？不，还有人在努力
仅 2015 年，全球就约有 990 万例新发阿尔茨海默症患者被诊断——每 3 秒钟就有 1 例。到 2050 年，全球患有阿尔茨海默症的人数将增加至 1.315 亿人。单就美国而言，2018 年相关治疗花费可达 1 万亿美元，2030 年将高达 2 万亿美元。
图 | 到 2030 年，全球预计阿兹海默病患病人数将超过 7000 万人，治疗花费将高达 2 万亿美元（图片来源：《自然》）
毫无疑问，当时机成熟，辉瑞会再次重返阿尔茨海默症及帕金森症的治疗领域，但现在，它的行为向为我们、向社会提出了一个问题，对于一个药企，尤其是制药领域的绝对领军，在一些难以治愈的疾病，或者罕见病药物的研发中，它们究竟应该扮演什么角色？救世主 or 收割者？各大制药巨头是否应该将财力物力投入到也许注定沉默的基础理论研究中？
在这个问题上，没有人能置身事外，因为一个艰难的新局面已经降临：世界制药业的内外环境都发生了变化，一方面，新药研发成本正在快速攀升，正变得不像以前那么有利可图，另一方面，研发的风险和难度却在不断上升，成功开发出的新药越来越少，就算是那些以研发能力卓著的公司，都会感到处境艰难。
当这些制药巨头踟蹰不前时，一些创业新锐却表现出了无所畏惧的冒险精神，孤注一掷，试图挣出一片天地。
1 月 6 日，旧金山的一家生物科技公司 Denali Therapeutics 和武田宣布已达成战略合作，共同开发针对神经退行性疾病的药物和疗法。依照协议，武田将提供 1.5 亿美元的先期付款，以在至多 3 个临床项目上获得开发与推广的许可。
这家美国新兴生物医药公司于去年 12 月在纳斯达克上市，以每股 18 美元的价格在 IPO 中募集了 2.5 亿美元的投资，创造了 2017 年 IPO 记录。该公司由前基因泰克 (Genenteck) 神经科学总监 Ryan Watts，前基因泰克技术创新和诊断业务主管 Alex Schuth 和神经学家、纽约洛克菲勒大学 (Rockefeller University) 校长 Marc Tessier-Lavigne 三位神经科学界的大牛联合创立。该公司专注于开发治疗神经系统退行性疾病的药物，主要针对于阿尔茨海默症 (AD)、帕金森症和肌萎缩侧索硬化 (ALS)。
所以，还是有不少新锐公司不断涌现，一些相关机构也仍未放弃，而他们的努力将为人类攻克神经疾病带来更多的可能性。
同时，不同的研究思路也在涌现，最新的一项发表于 Brain 的研究发现，Tau 蛋白会伴随着功能相连的神经元扩散开，并逐层累积到外围，也就是说，Tau 蛋白会在大脑中传播，感染和破坏神经细胞，也许这正是阿尔茨海默症患者的致病原因。这一发现暗示其他研究者也许可通过阻断 Tau 蛋白的传播而减缓痴呆症的恶化。
各大药企的暂时退出，并不意味着希望消失。药物研发的暂停也并非是我们将坐以待毙，任“病”宰割，相反，只是将更多的资源投入到基础机理和其他方面的研究中，避免人力和财力方面上无谓的浪费。
但药物的研发终究是需要时间，需要等待。当基础医疗条件趋于完善，人类平均寿命延长，阿尔兹海默症和帕金森症也许会变得越来越常见，就在我们每个人的身边。如果医疗的发展暂时无法跟上亲人们或我们老去的步伐，请用多一点陪伴让他们不那么孤独。
-End-
校审：黄珊
参考
https://www.npr.org/sections/thetwo-way/2018/01/08/576443442/pfizer-halts-research-efforts-into-alzheimers-and-parkinsons-treatments
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