全球首个实验室培育的成熟人类卵子诞生！下一步挑战成功受精，但该重大突破却被质疑“不正常”

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人类繁殖及生命延续的依赖于成熟的生殖细胞，即成熟的卵子和精子。一直以来，科学家都在努力尝试在实验室中“重现”人类生殖细胞产生和发育的过程，但大多数都铩羽而归。看起来，生殖细胞的发育似乎依赖于人体性器官中的独特条件，尤其是比精子复杂得多的卵子。

不过，新的突破已经出现。近日，科学家成功在实验室将人未成熟卵子培育为完全成熟卵子，这也是人类首次实现这样的成就。

该成果由爱丁堡大学生殖生物学家伊芙琳·特尔弗 （Evelyn Telfer）及其同事完成，研究论文于 1 月 30 日刊登在《分子人类生殖学》（Molecular Human Reproduction）杂志官网上。

这项成就将为患有不孕症的女性带来新的希望，并有望催生治疗不孕的新手段，例如储存未成熟的卵子以供后期受精。

另外，“借助这一成果，我们可以解析人类卵卵子在不同阶段的发育情况，进而为不孕治疗、再生医学提供新的线索”，带来此次成果的团队负责人伊芙琳·特尔弗强调道。

图丨 Evelyn Telfer 

22 天创造“奇迹”

在女性的卵巢组织中，存在着许多被称为原始卵泡（primordial follicles）的细胞。其中央部分为卵细胞（初级卵母细胞），周围围绕着未成熟的前体。随着这些卵泡逐渐增大、成熟，其内部的卵子前体也在慢慢成熟。青春期后，这些卵泡以每月一次的速度破裂，释放可供受精的成熟卵子。

其中，卵子发育的最后阶段就是卵母细胞的成熟。为了给之后的受精做准备，卵母细胞会在这个阶段发生重大变化。简而言之，卵子需要发育 5 个月才能成熟。

而在此项新研究中，特尔弗和她的同事们完成了一个异常艰巨的任务——实现了整个卵子全周期的发育，而且只花了 22 天。

图丨实验室培育出来的完全成熟的人类卵子

研究主要分为 3个步骤进行：首先是卵巢组织的准备和培养，研究人员选取 10 名接受选择性剖宫产的妇女，从其卵巢中取出一小块样本置于营养液中培养。

第二步是要把卵泡从营养液中分离出来并进行培养。研究人员共分离出 87 个卵泡。

第三步是研究中的非常关键的一步。研究人员仔细地从卵泡中提取出脆弱的、未成熟的卵子和一些周围的细胞，并提供更多生长支持蛋白，使其在特制的膜上进一步发育成熟。

最后则是等待这些卵子发育成熟。可喜的是，这些卵子中有 9 枚通过了最终的成熟测试：能够进行有丝分裂和减数分裂，使之可在受精期间与精子结合。

虽然实验效率可能不高，但这的确是令人激动的一步，特尔弗说。“我们没抱太大期望。看到至少有一个卵子渐渐成熟，我们想，‘哇，这真是难以置信。’”

值得一提的是，在此次实验之前，类似的实验由不同团队分别进行，他们的工作刚好是一场“接力赛”。

2008年，爱丁堡大学的生殖生物学家伊芙琳·特尔弗及其同事负责头一半工作，他们从卵巢组织的原始卵泡开始，将它们培养为半发育成熟状态。之后，2015年，伊利诺伊州芝加哥市西北大学的一个小组则负责“最后一程”，他们从部分发育成熟的卵泡中培育出了成熟卵子。因此，像这次实验一样成功将更早期的卵泡完全放在体外培养还是头一回，其中的技术也更为复杂。

有业内人士认为，这项壮举“ 异乎寻常地重要 ”，那就是来自宾夕法尼亚州匹兹堡大学马吉妇女研究所、专注于男性不育症的干细胞生物学家凯尔·奥维格（Kyle Orwig）。他说，“这项研究极具应用潜力， 我们有现成的临床患者 ”。

图丨Kyle Orwig

凯尔口中的这些患者，将包括接受化疗的妇女。通常而言，她们接受化疗后，卵子可能会受到损伤进而引起不孕。另外，一些青春期之前就患上癌症的少女也会是受益的对象。她们还没来得及产生可供冷冻的成熟卵子，因此部分人也会选择保留局部的卵巢组织，这部分组织可以在后期重新移植回病人体内并用以发育出卵子。

但在一些情况下，这样的移植也存在很大的风险。因为保存的卵巢组织可能含有癌细胞，组织移植的过程中，很可能将癌细胞再次引入体内，引起癌症复发。

而如果 Evelyn Telfer 团队此番的新研究成果是完美的，这样的风险将可以得到避免：这些未及青春期的女性就可以通过把卵巢组织保存起来并在体外将其培育成熟，然后用成熟的卵子来进行体外受精。

这个卵子“不正常”？

但是，与人体内需5个月才能成熟的卵子相比，这种仅用 22 天就可发育成熟的卵子是否正常、能否与精子结合形成健康胚胎都还是未知数。

也正以为如此，这项成果也暂时还未完全获得业界认可。日本京都大学的干细胞生物学家斋藤通纪（Mitinori Saitou）指出，这篇论文没有任何确认该卵子健康的遗传分析。

斋藤担心，实验室培育的卵子成熟期过短，不可能达到其在自然条件下，花费数月而达到的发育程度。在此次研究之前，他的研究小组曾开发了用胚胎干细胞或重新编程的干细胞培养小鼠卵细胞的方法。

图 | Mitinori Saitou

另外，在染色体数目减半的过程中，也有一个细节让他迟疑。通常情况下，会有一个称为“极体”的小细胞从卵子中挤出来。但在新的实验中，这个极体却异常大，斋藤认为，卵子并没有成熟得那么恰如其分。

“他们最终得到的卵子显然是不正常的。”他说，“即使报告是真的，他们也有很多东西需要改进。”

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对于这一质疑，特尔弗称，卵子成熟得快，是因为自然条件下，体内存在许多抑制信号，而在试验中则没有。她认为，只因为卵子成熟过快或是极体过大就认为存在问题是不充分的。尽管如此，她的团队也在努力改善这一过程。

除了要解决上面这个问题以外，现在，特尔弗的团队十分希望得到英国人类受精和胚胎学管理局的批准，使实验室培育的这一批成熟的卵子能够受精，并且发育为人类胚胎。

-End-

编辑：燕景洲、黄珊

参考：

http://www.sciencemag.org/news/2018/02/these-lab-grown-human-eggs-could-combat-infertility-if-they-prove-healthy

https://academic.oup.com/molehr/advance-article/doi/10.1093/molehr/gay002/4829657?searchresult=1