无害病毒直接注入胎儿大脑，激进基因疗法正在挑战毁灭性疾病

对于神经发育障碍，在婴儿出生前进行基因治疗干预，或许是最佳时间应该做的事情。如今，科学家们正在开发一种激进的基因疗法，通过修补子宫内胎儿大脑的错误突变，以治愈一种毁灭性的医学疾病——天使人综合症（Angelman syndrome）。

这种以前从未尝试过的治疗方法，需要医生将一种无害病毒注射到胎儿发育中的大脑，通过 CRISPR 工具为胎儿神经元提供一套能够纠正遗传缺陷的分子，从而“纠正”关键基因。相关实验表明，当胎儿大脑处于发育的孕中期阶段时，该基因疗法能够取得最佳的治疗效果。

北卡罗来纳大学的神经生物学家 Mark Zylka 说：“我们认为这可以提供一种治疗方法，注射的时机也决定了能否治愈。”

图 | 对子宫内未出生婴儿进行的超声波扫描（来源：Alamy）

Angelman 综合征是一种罕见的脑部疾病，每 15000 名新生儿中就有一名新生儿受到这种疾病的影响。患有这种疾病的儿童大脑发育迟缓，经常癫痫发作以及存在行走和睡眠障碍，虽然患者脸上始终带着笑容，但缺乏语言能力且智能低下。

Zylka 表示，患有 Angelman 综合症的孩子可能会有非常严重的睡眠障碍，父母甚至会觉得他们必须晚上把孩子锁在房间里，以防止他们起床并在房子周围发生意外。

对于健康人而言，往往在遗传密码中有两个基因拷贝，一个遗传自母亲，另一个遗传自父亲，但这两个基因拷贝并不总是同时开启。对于正常的大脑发育，来自母亲的一个名为 UBE3A 的基因拷贝被开启表达，来自父亲的基因表达则被“沉默”。

而在 Angelman 综合征患者中，来自母亲的 UBE3A 基因拷贝缺失或突变，这意味着 UBE3A 基因根本没有活性，也无法正常表达。Zylka 团队的疗法旨在使用一种强大的基因编辑工具 Crispr-Cas9，来重新打开来自父亲的 UBE3A 基因拷贝表达。

图 | CRISPR / Cas9 工具使用引导 RNA Cas9 分子系统来编辑、调节和靶向基因组（来源：Alamy）

小鼠实验的研究表明，当在子宫内进行基因治疗时，能够激活大脑关键部位的 UBE3A 基因。Zylka 在华盛顿特区举行的美国科学促进会会议上表示，该疗法改变了皮质中的基因，这对认知非常重要，海马体是学习和记忆的关键，而小脑则控制着运动。

进一步的研究表明，该疗法也适用于在培养皿中生长的人脑细胞。“这确实提高了这种基因疗法在人体中使用的可能性。”Zylka 说。

从来没有人开发出直接注入胎儿大脑的基因疗法。但 Zylka 认为，如果未来的工作进展顺利，他的治疗可能是非常关键的第一个，并为治疗其他更常见的疾病，如某些形式的自闭症铺平道路。“对于许多神经发育障碍，由于基因突变导致大脑发育障碍，干预的最佳时间可能是妊娠早期，非常早的阶段。”他说。

我们在怀孕 10 周前后，通过检测从母亲血液中提取的胎儿 DNA，就可以筛查出胎儿是否患有 Angelman 综合征。但是，对于被告知婴儿患有这种疾病的母亲而言，目前并没有可用的治疗方法。“人们正在接受这种诊断，但是没有什么可以改变的，他们必须做出相当困难的决定。”Zylka 说。“这可能会给他们另一种选择。”

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编辑：王新凯 

https://www.theguardian.com/science/2019/feb/18/gene-therapy-could-treat-rare-brain-disorder-in-unborn-babies