谁在控制大脑发育：让数十亿不同类型的神经元精准生成

在大脑发育期间，神经干细胞在不同的时间点产生不同类型和功能的神经元，而涉及更高认知功能的大脑皮层区域，干细胞能够分化出数十亿种不同类型的神经元。

在 5 月 10 日 Science 杂志发表的一项最新研究中，来自瑞士日内瓦大学（ University of Geneva）和奥地利科学技术研究所（IST Austria）的神经科学家，使用单细胞 RNA 测序来研究小鼠脑发育早期细胞的转录特征。研究人员发现，随着时间的推移，新皮质干细胞会经历各种成熟状态，每种状态都会导致一种独特的神经元类型。而正确神经元类型的产生与特定蛋白质复合物密切相关。

图 | 胚胎小鼠大脑皮质共焦图像，绿色：干细胞；红色：中间祖阶段；白色：最后形成的神经元；蓝色：细胞核（来源：IST Austria/Hippenmeyer Group）

大脑皮质覆盖于大脑两半球的灰质，是高级神经活动的物质基础，由神经元、神经纤维及神经胶质构成。人类大脑皮质上有大量的皱起，称为回，回间的浅隙称为沟，深而宽的沟称为裂。

沟回的存在大大增加了皮质的面积。虽然大脑皮质层只有几毫米厚，但却包含超过 150 亿个神经元，这些神经元处理着大脑中绝大部分复杂信息，以使我们有意识地体验和感知世界。

如果在胚胎大脑皮质发育过程中出现任何问题，都可能导致与神经发育和精神疾病相关的严重功能障碍，包括自闭症或精神分裂症。然而，一直以来科学家们对于在大脑发育过程中神经干细胞如何构建大脑皮质层尚不完全清楚。

在这项最新研究中，瑞士日内瓦大学基础神经科学系的 L. Telley 和奥地利科学技术研究所的 Simon Hippenmeyer 教授等人，认为特定的调节蛋白可能参与控制不同基因表达程序的时间依赖性激活。

研究人员发现一种蛋白质复合物，即所谓的 Polycomb Repressive Complex 2（PRC2），它只在早期干细胞中高表达，但在晚期干细胞中表达很少。为了探究PRC2是否确实能够调节干细胞的时间成熟，研究人员使用小鼠遗传学研究方法，消除了发育期间皮质干细胞中的 PRC2 活性，结果证明了他们的假设是正确的。

图 | 具有 PRC2 的正常皮层发育（上）与不具有 PRC2 的不规则皮层发育（下）。不同的颜色代表皮质干细胞的不同成熟阶段，以及在不同时间点产生的不同类型神经元。没有 PRC2，干细胞成熟过快，因此产生的神经元数量太少，导致小头畸形（来源：IST Austria/Hippenmeyer Group）

PRC2 的失活，使得干细胞无法遵循其正常成熟途径，并产生严重后果。在没有 PRC2 的情况下，干细胞成熟得太快，因此在错误的时间窗口期间产生了错误类型的神经元。更具戏剧性的是，产生的神经元总数也大幅减少，这导致皮质变小且具有不正确的神经元细胞类型组成，也称为小头畸形。

奥地利科学技术研究所的 Nicole Amberg 表示，“研究结果揭示了大脑发育的精准和灵敏。我们现在可以更清楚地了解神经干细胞在皮质发育过程中如何产生正确的神经干细胞类型和数量。”

这项新的研究表明，发育中的神经干细胞在不同的时间点具有特定的基因表达(转录)程序。当干细胞依次经过不同的阶段时，它们将这些转录的“指纹”传递给它们产生的子细胞神经元。

值得注意的是，在大脑皮质发育的不同阶段，神经干细胞表现出不同的特征和基因表达。在早期阶段，干细胞往往具有主要调节细胞内部过程的程序，如细胞周期控制。而在后期阶段，干细胞拥有的基因表达程序越来越需要外部信号，也就是说需要环境的相互作用。

研究人员认为，这些环境依赖性过程可以以特定区域的方式发生，并且可以解释跨皮层区域相应成体神经元类型的分子多样性。因此，在将来的研究中，理解这些环境因素在最终产生功能性皮层细胞过程中如何补充并最终超越早期转录过程，将会是令人关注的。

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参考：
https://www.eurekalert.org/emb_releases/2019-05/iosa-htg050819.php
https://science.sciencemag.org/content/364/6440/eaav2522

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