病毒鸡尾酒疗法问世：一个绝地逢生的故事

这是一种噬菌体疗法，此前从未临床检验过，它一经问世就拯救了一个肺移植后生命垂危的花季少女。

这个故事被写成医学文章，刊登在本周的 Nature Medicine 上。

1% 的生存机会

早在出生时，Isabelle Carnell-Holdaway 就不幸患上了囊性纤维化，这是一种能够导致肺部感染和呼吸障碍的遗传学疾病。囊性纤维化不仅仅是一种肺部疾病，还会影响肝脏、胰腺、小肠和生殖器官。世界上约有 8 万人罹患此病。

图丨噬菌体在感染细菌（来源：麻省理工科技评论）

她的肺部极易被感染，形成了粘稠的黏液。在 11 个月大的时候，一种非结核分枝杆菌——脓肿分枝杆菌感染了 Isabelle，于是抗生素就成了必需品。但是这种细菌一直都在 Isabelle 体内存留。8 岁的时候又发生了感染复发。要知道，囊性纤维化患者经常感染非结核分枝杆菌，这些患者具有抗生素耐药性，临床很难治愈。

据其母亲称，小女孩在 14 岁之际其肺功能就仅剩下 25% 到 30%。2017 年 9 月，15 岁的 Isabelle 进行双肺移植手术，在她服用免疫抑制药物以防止移植免疫反应时，脓肿分枝杆菌感染又来了。

这次是致命的。肺移植可以治疗囊性纤维化，但如果是持续性感染，尤其是术前存在非结核分枝杆菌感染的话，移植后会有致命的麻烦。她的医生 Helen Spencer 说，此前的记录是，移植后这种病菌感染复发的患者没有一例存活，即使个别患者抗争了一年。

此时，Isabelle 身上皮肤出现了大块的黑色溃烂，这正是感染的症状。随后发生了肝脏衰竭，她进入了重症监护室。医生已经束手无策，认为小女孩生存下来的可能性不超过 1%。

2018 年 4 月，父母把 Isabelle 带回了家里进行姑息疗法，尽量提高生存质量，以求让她保持好心态。这时候，小女孩已经无法进食，瘦骨嶙峋。

转机来自 Isabelle 的母亲。她开始在互联网上找寻新疗法，某一天她和 Spencer 医生提到了噬菌体疗法。

图丨Isabelle 在噬菌体治疗前后（来源：CNN）

治疗策略：敌人的敌人是朋友

英国伦敦的大奥蒙德街儿童医院的医生准备给 Isabelle 尝试噬菌体疗法，这种治疗策略可以称作“敌人的敌人就是朋友”。

新疗法的主角是噬菌体。顾名思义，噬菌体就是一种能够杀死病菌的病毒。这种病毒天然存在，可以感染细菌将病毒 DNA 注入到细菌中，并大量繁殖，直到最终细菌破裂死掉，但不影响人体细胞。

他们联系了美国匹兹堡大学教授 Graham Hatfull。Hatfull 教授专门研究分枝杆菌及其噬菌体，并拥有 15000 种噬菌体的库藏。在收到伦敦的患者病菌样本后，经过数个月努力，他弄清楚了可以对抗 Isabelle 感染的噬菌体组合。

因为细菌培养比较缓慢，每次实验大约需要一周时间。Hatfull 的实验室确定了一种噬菌体可以遏制病菌感染，还有两种可以感染病菌但有效性不够，于是他们采用基因编辑技术去除了后两者中的一个基因，以提高其有效性。最终他们确定使用这三种噬菌体的“鸡尾酒”来进行治疗。

图丨三种噬菌体的显微镜图片（来源：Nature Medicine）

图丨治疗 Isabelle 所用三种噬菌体的混合液（来源：BBC）

治疗过程并不复杂。医生每天给 Isabelle 进行两次这种噬菌体“鸡尾酒”的静脉注射，并涂抹她的感染溃烂处。同时继续注射移植后必需的抗生素和免疫抑制药物。

注射治疗自 2018 年 6 月开始，其效果立竿见影。治疗前两天，患者有出汗和潮红，但没有发烧，未见明显副作用。72 小时后，Isabelle 的溃烂就开始凝结。9 天后出院。6 周后，肝脏囊性病变基本消失，一些溃烂长达几个月的伤口开始愈合了。随之而来的是，Isabelle 有了食欲，体重开始攀升，已经能够自己起床，甚至还有精力和姐姐争吵。

 图丨治疗后 Isabelle 肝脏感染（粉色处）减轻，肝功能恢复（来源：Nature Medicine）

如今 Isabelle 已经通过了英国的 GCSE 考试，正在学习高中的 A-levels。她还在学开车，准备考驾照。

Isabelle 的感染尚未痊愈，但病情已经得到了控制。如今她还需要每天注射这种“鸡尾酒”。她正在等待添加了第四种噬菌体的“鸡尾酒”，这也许会彻底清除分枝杆菌的感染。

对抗超级细菌

Isabelle 的案例只是个案，因为不是临床实验，并不能说明这种噬菌体“鸡尾酒”疗法的普适性。她的医生 Spencer 说，要推广到其他患者，必须慎之又慎。即使对于 Isabelle，噬菌体治疗 11 个月来，她的皮肤仍然会出现感染症状。这种治疗是一个漫长的过程，至少还要继续治疗很长一段时间。

据美国全国公共广播电台（NPR）报道，在医生对 Isabelle 进行噬菌体注射时，Hatfull 教授万分紧张，他说，实施这种治疗是一种可怕的过程，因为你不知道接下来会怎样。

分枝杆菌感染造成了严重的全球健康负担，这个案例至少给对抗耐药的超级细菌一种可能性。Spencer 医生和 Hatfull 教授把这次治疗过程发表在期刊 Nature Medicine 上，他们认为这是世界上第一次用噬菌体进行人类分枝杆菌感染治疗，也是第一次使用基因工程噬菌体进行治疗，并且没有观察到不良反应。

事实上，鉴于噬菌体的天然对抗细菌的属性，科学家很早就想到了利用噬菌体来对抗病菌，只是抗生素的发明延迟了这个领域的研究，毕竟抗生素方便且有效。今天还有俄罗斯和欧洲一些地区在继续进行噬菌体抗病菌的尝试。

如今耐药超级细菌的出现，让噬菌体疗法有机会东山再起。

今天的这种噬菌体“鸡尾酒”的作用相当于抗生素，只是在应用中要复杂得多。与广谱的抗生素不同，噬菌体特异性很高，这就意味着对于某个患者的病菌有效，很可能对携带该病菌变种的另一个患者无效。

如此一来，就要针对患者感染情况来精确匹配噬菌体，给每个患者找到合适的噬菌体将会是巨大的挑战。科学家希望未来能通过对噬菌体文库进行自动搜索来进行个性化治疗。

如今有了成功对抗超级细菌的案例，美国一些大学开始设立噬菌体研究中心，药物公司也开始投资噬菌体药物的研发。科学界认为随着基因筛查和对噬菌体药理学的深入了解，噬菌体治疗领域正迎来新契机。当然，生产成本会是其障碍，对噬菌体生物学未知的探索也需要一个较长的过程。

不过，科学作家 Charles Schmidt 报道说，医生对噬菌体治疗有一种偏见，他们总认为这是一种前苏联时期的未经证实的治疗方法。

多位学者包括 Hatfull 教授在内都强调说，需要更多研究来确定噬菌体疗法的有效性和安全性，毕竟在人体内引入新的生命体会引发诸如免疫反应这类不可预见的事件。

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参考：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0437-z

https://www.bbc.com/news/health-48199915

https://www.sciencemag.org/news/2019/05/viruses-genetically-engineered-kill-bacteria-rescue-girl-antibiotic-resistant-infection

https://edition.cnn.com/2019/05/09/health/cystic-fibrosis-teen-engineered-bacteriophage-study/index.html

https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/05/08/719650709/genetically-modified-viruses-help-save-a-patient-with-a-superbug-infection

https://www.theguardian.com/science/2019/may/08/teenager-recovers-from-near-death-in-world-first-gm-virus-treatment

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190508134554.htm

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