警钟：粪便移植致一人死亡！便便“杀人”细节首次曝光，技术试验监管或升级

今年年初，美国两名免疫功能不全的受试者在接受了含有耐药细菌的粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation, FMT）临床试验后，发生严重感染，其中一名 73 岁患者不幸死亡。

随后于 6 月，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布通知，警告粪便微生物移植治疗方法存在严重的潜在健康风险，甚至可能危及生命。同时，FDA 紧急叫停了一系列相关临床试验。

图 | 粪便微生物移植治疗方法存在严重的潜在健康风险（来源：Imperial College London）

一时间，关于粪便微生物移植安全性的争论甚嚣尘上。就在本周三，事件细节得以公布。

10 月 30 日，顶级医学杂志 New England Journal of Medicine 在线发表 3 篇文章，介绍粪便微生物移植相关问题。其中一篇文章详细介绍了整个事件的因果始末。

如此不幸的案例，是偶然，还是必然？粪便微生物移植是否可以信赖？

粪便能带给我们什么

人类生活在满是微生物的世界中，而人体本身，也是一个微生物的世界。

在人体中，约有 100 万亿个细菌存在。这总重量约3斤的小生灵们，或参与着、或主导着作为宿主的我们的喜怒哀乐、生老病死。

从是否可以正常代谢消化，到健康免疫、防御疾病，甚至是谁和谁互相更吸引等一系列社会行为，都与你身体内的这一微小群体息息相关，而微生物相关的内容也在近年来成为研究与投资的一项热点。

图 | 粪便微生物移植疗法原理图（来源：VectorMine/Shutterstock.com）

一般来说，成年人的微生物菌落相对稳定，但人与人之间的差异却很大。粪便移植，正是一种通过将健康捐赠者粪便菌群转移到病人体内，帮助患者恢复肠道菌落平衡，达到治疗目的的一种医疗手段。

粪便微生物移植（Fecal microbiota transplant，FMT），也被称为粪便移植，是一种通过灌肠、胃喉、或口服胶囊等途径，把健康捐赠者粪便菌群转移到患者体内，帮助其恢复肠道菌落平衡，达到治疗目的的一种医学疗法。

有相当数量的研究证实，粪便移植有助治疗受艰难梭菌感染的患者，同时该疗法也被应用于自身免疫疾病及神经系统疾病的治疗中。2013 年起，FDA将粪便移植当做“实验性药物”进行监管。

粪便“杀人”始末

事实上，粪便入药在自然界和人类文明中都留下过痕迹，初生的动物会吃母亲的粪便帮助消化食物，而中医中也有将各种动物粪便成分入药的记载。

近几年来，随着人们对肠道微生物研究工作的深入，关于微生物群落与肥胖、炎症性肠病、心脏病、结肠癌，甚至抑郁症、孤独症等疾病的各项临床试验进入了蓬勃发展的阶段。

但能救人，也能害人，电视剧《延禧攻略》中就有金汤杀人的桥段。暂不推敲影视作品的剧情是否合理，眼下就是一个活生生的案例。

第一位发生严重感染的受试者是一名 69 岁的男性，是一名终末期肝病模型评分为 18 的肝硬化患者。他所参与的是一项名为 FMT 口服胶囊治疗难治型肝性脑病的临床试验。

受试者分别在 2019 年 3 月、4 月的 5 次治疗中，共服用了 15 枚 FMT 胶囊。与此同时，在接受 FMT 临床试验的前、中、后期，该受试者也接受了基于利福昔明的肝性脑病预防治疗。在完成最后一次（2019 年 5 月）剂量的 17 天内，患者并无明显副作用，但随后出现高烧、咳嗽症状。

血培养结果显示，为产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌感染。随后经过抗生素治疗转危为安。

图 | 这名死者是在麻省总医院（Massachusetts General Hospital）接受的临床试验 （来源：Harvard Medical School）

但另一位受试者却没有这么幸运。

第二名受试者是一名 73 岁的骨髓增生异常综合征患者，该受试者所参与的项目为在接受异基因造血干细胞移植前、后服用 FMT 胶囊（编号 NCT03420482）。该受试者在接受干细胞移植的前 4 天、前 3 天分别共服用了 15 枚 FMT 胶囊。

术后第五天，受试者出现高烧、发冷、意识不清等症状。很快受试者情况发生恶化，两天后死于严重的败血症。最终血培养结果显示，为产 ESBL 大肠杆菌感染。

是偶然吗？

两位受试者在参与不同的临床试验后，双双感染相同的耐药细菌。这，是偶然么？

经过后续研究确认，两名受试者所接受的 FMT 胶囊均来自同一个捐赠者的同批次产品。不仅如此，来自该捐赠者的三批次粪便中均被发现有产 ESBL 大肠杆菌。

图 | 冷冻保存的 FMT 产品  （来源：The New York Times）

随后，研究者对两名受试者之前的粪便样本进行分析，检测结果呈阴性。通过基因测序分析，显示这两名受试者所感染的细菌与捐赠者具有高度的遗传相关性。

毫无疑问，善意的捐赠者就是“真凶”，而这些异常的 FMT 胶囊就是致死的凶器。

那是否还有其他的“受害者”呢？其他受试者状况又如何呢？

包括上述两名受试者，共有 22 人接受了源于这位捐赠者的 FMT 胶囊，其中 16 位参与的项目为治疗复发性或难治性艰难梭菌感染的临床试验，上述两项临床试验包含了其余 6 位受试者。

通过 ESBL 选择性培养基筛查，部分患者的菌培结果呈阳性，但尚未出现相似的感染状况。

健康的粪便千金难得

那么，这些暗藏杀机的 FMT 胶囊是如何逃过审查的呢？

这就不得不提起粪便微生物移植供体的筛查条件。在 2019 年之前，ESBL 微生物并非是捐赠者筛查的检查项目。2019 年 1 月，为了响应 FDA 对于另一项临床研究的要求，该团队研究者已经前瞻性地在其他供体的研究中，全面展开 ESBL 微生物的筛查，但却并未销毁或将这一筛查回溯到之前完成的样品中。

而这批可以杀人的 FMT 胶囊恰恰完成制作于 2018 年 11 月。

图 | 粪便微生物移植供体筛查条件（2018 年）（来源：The new England journal of medicine）

漏网之鱼、百密一疏，但却足以致命。

任何医疗项目的发展，都可能因为这样的意外跌入冰点。随之而来的，可能是监管的完善，也可能是沉如枷锁的束缚。

11 月 4 日，FDA 将就粪便微生物移植的安全性与监管问题召开会议。

近年来，随着对肠道微生物与人类健康之间关系研究的深入，越来越多的科学家们对这一方向产生兴趣，目前仅 ClinicalTrials.gov 上可查的临床试验已超过 300 项。

但即使有众多类别的临床试验正在展开，目前并未有任何成熟的粪便微生物移植产品直接面向消费者。

在美国，FDA 并未批准粪便微生物移植的任何产品，仅允许以研究性目的开展的临床试验，并给予指导监管。

在我国，近年来关于粪便微生物移植的临床研究先后在广州、上海、南京、郑州等地的相关医院中陆续展开，相关粪菌库也在筹建中。但粪便微生物移植更多的正处于科研或临床试验的初级阶段，风险不可忽视。

我们常用“视金钱如粪土”来形容人品高尚，却不知健康的粪便的确可以换来金钱，甚至千金难求。

生命宝贵，科研之路需要慎之又慎。

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参考：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910437

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1913670

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1913807?query=recirc_curatedRelated_article

https://clinicaltrials.gov