中国团队发表全球首篇新冠疫苗临床论文：受试者均产生免疫应答，免疫反应减弱值得关注

安全有效的疫苗是人类彻底战胜新冠病毒的希望。5 月 22 日晚，国际学术期刊《柳叶刀》（The Lancet）在线刊登了由中国工程院院士陈薇团队研发的新冠病毒疫苗（即腺病毒载体疫苗）的一期临床试验结果。结果显示，腺病毒载体疫苗具有良好的安全性和耐受性，参加一期临床试验的 108 个受试者全部产生了显著的细胞免疫反应。

腺病毒载体疫苗的一期临床试验是在 108 名健康受试者中进行的开放标签试验，在 28 天后显示出了 “有希望” 的结果。但陈微院士表示，最终结果将在 6 个月内进行评估，仍需要进一步的试验来确定免疫反应是否能有效预防新冠病毒感染。

这项研究是世界上第一份新冠病毒疫苗临床数据，发表在医学顶刊，结果完整且经过独立审稿人审核。此前，Moderna 公司曾通过新闻报告发布其一期临床试验结果，但结果不完整，也未经过同行评议。

论文在线发表后，《柳叶刀》主编理查德 · 霍顿（Richard Horton）在推特上表示， “这是一个很重要的里程碑 ”。

受试者均产生免疫应答

这是一项开放标签试验的初步结果，只是在 28 天后显示出了有希望的结果，最终结果将在 6 个月内揭晓。

108 名受试者中，有 51% 是男性，49% 是女性，平均年龄为 36.3 岁。每组 36 人，分别进行低、中、高剂量的疫苗接种。

图 | 108 名受试者的分组情况，检测发现，有 44% 到 56% 的受试者有 5 型腺病毒预存抗体。（来源：柳叶刀）

据论文描述，108 名受试者对新冠病毒的体液免疫反应，在接种疫苗后第 28 天达到峰值；快速的特异性 T 细胞反应，从接种疫苗后的第 14 天开始有记录。

据论文数据显示，低剂量组中的 30 名受试者在接种疫苗后的 0-7 天内出现了至少一种不良反应，在中剂量组和高剂量组这一数字分别是 30 和 27，整体不良反应人数占比为 81%，3 级不良反应率为 9%。其中，最常见的注射部位不良反应为疼痛，有 58 例疫苗接种者出现这种状况；最常见的系统性不良反应为发热、疲劳和头痛，人数分别为 50%、47% 和 42%。

所有剂量组报告的大多数不良反应的严重程度为轻度或中度，接种后 28 天内未发现严重不良反应事件。

论文发出后不久，一期临床试验首批 4 位受试者中唯一的女性、试验编号 004 的靳官萍在微博上表示，她在接种后的 68 天内身体状况都很好，且 “已经产生了抗体”。

接下来需要进一步的试验来确定其免疫反应是否能有效地预防新冠感染。据澎湃新闻，陈薇在《柳叶刀》方面提供的资料中表示，该试验表明，单剂量的腺病毒载体疫苗可在 14 天之内产生病毒特异性抗体和 T 细胞，使该疫苗有潜力被进一步研究。

腺病毒载体疫苗采用基因工程方法构建，利用腺病毒搭载抗原蛋白的基因序列，递送至人体内后产生病毒抗原。腺病毒载体疫苗技术相对成熟，早在 2019 年，陈薇团队就使用该技术成功研发了埃博拉病毒疫苗。

图 | 腺病毒的显微照片。（来源：WELLCOME）

值得警惕的免疫反应减弱

该疫苗似乎可以诱导受试者产生免疫反应，但也显示了令人担忧的结果。令人担忧的结果指的是有大约一半的受试者发生免疫反应减弱。这是因为一些人此前曾经感染过腺病毒。

这会限制该疫苗的使用，因为这个群体占比可能高达 70%，这也是为何许多研究团队放弃研发 5 型腺病毒载体新冠疫苗的原因。美国医疗媒体 STAT 引述哈佛大学公共卫生学院传染病免疫学家和流行病学家迈克尔 · 米娜 （Michael Mina） 看法称，如果人体对 5 型腺病毒有免疫力，那么就有可能让免疫反应产生偏差，只针对已有的腺病毒作出免疫反应，而忽视了疫苗的新冠病毒部分。

研究人员已经注意到了此问题。论文第一作者、江苏省疾病预防控制中心朱凤才称，预先存在的 5 型腺病毒免疫可以减慢对新冠病毒的快速免疫反应，并降低反应的峰值水平。此外，高度存在的 5型腺病毒免疫也可能会对疫苗引起的免疫反应的持续性产生负面影响。

这种免疫反应减弱现象在 45 岁以上人群中尤为突出。那么有专家建议说，不要给 65 岁以上老人接种此类疫苗，因为他们具有更强的针对腺病毒的免疫力。马里兰大学疫苗开发和全球健康中心主任克尔斯滕 · 莱克（Kirsten Lyke）主持了另一项新冠疫苗研究，他告诉《纽约时报》，这种疫苗可能更适合年轻人和儿童。

STAT 引述加拿大拉瓦尔大学传染病研究中心主任加里 · 科宾格（Gary Kobinger）看法认为，中国这项研究证实了此前免疫反应减弱假说。他建议，使用更高剂量的疫苗或以鼻内给药代替注射到肌肉中，或许可以克服已有的免疫问题，但需要注意高剂量引发的副作用。

还有一个解决方案是使用不常见的腺病毒毒株来开发疫苗，甚至使用动物来源的腺病毒毒株。《纽约时报》引述哈佛大学附属教学医院贝斯以色列女执事医疗中心主任丹尼尔 · 巴鲁什（Daniel Barouch）看法称，他们从非洲和东南亚得到的数据显示，人们对动物腺病毒毒株的已有免疫反应很弱。

陈薇也表示，应该谨慎解释这些结果。“这一结果显示了开发新冠病毒疫苗的希望，但距离所有人都能使用这种疫苗还有很长的路要走。”

图 | 位于天津的康希诺生物。（来源：路透社）

二期临床实验有望 5 月揭盲

值得注意的是，该试验是测试疫苗的第一步，主要旨在验证其安全性。要证明其有效性，将需要成千上万（也许是数十万）更多的人进行试验。疫苗的一期临床试验注重安全性，而二期临床试验则注重有效性。

据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球已有超过 120 个候选新冠病毒疫苗正在研发，实际数量可能还要更多，其中一些正在进行临床评估。

自 1 月 26 日抵达武汉以来，陈薇团队联合地方优势企业，在埃博拉疫苗成功研发的经验基础上，争分夺秒开展重组新型冠状病毒疫苗的药学、药效学、药理毒理等研究，快速完成了新冠疫苗设计、重组毒种构建和 GMP 条件下生产制备，以及第三方疫苗安全性、有效性评价和质量复核。

腺病毒载体疫苗一期临床试验于 3 月 16 日正式开展，108 名受试者陆续接种疫苗，被安排住进武汉特勤疗养中心集中隔离观察。3 月 31 日起，首批受试者陆续结束集中隔离观察回到家中，这些受试者在接种疫苗后的第 28 天、第 3 个月、第 6 个月进行血液样本采集。

4 月 10 日，完成疫苗一期临床试验接种的 108 位受试者，全部结束集中医学观察，健康状况良好。4 月 12 日，腺病毒载体疫苗进入二期临床试验，成为当时全球唯一进入二期临床试验的新冠病毒疫苗。

二期临床试验通常将受试者分为几个不同剂量的组，来摸索一个最佳的免疫程序，并获得不良反应数据。与一期临床试验不同，二期临床试验的研究规模更大（多达 508 人），且引入了安慰剂对照组，分为中剂量疫苗组、低剂量疫苗组和安慰剂对照组。

在二期临床试验中，受试者无需接受 14 天的集中观察，只需自行完成安全性观察即可。在此期间，研究组会派专人对受试者进行随访，指导其完成安全性观察和记录。按照研究方案要求，每位受试者于接种当日、第 14 天、第 28 天和满 6 个月时各完成一次研究访视。

5 月 15 日，国家卫健委副主任曾益新在国务院联防联控机制新闻发布会表示，已有一项重组腺病毒载体疫苗和 4 项灭活疫苗相继获国家药监局的批准，开展一期和二期合并临床试验。截至目前，有 2575 名受试者完成接种。

在目前的 5 条技术路线中，腺病毒载体疫苗已经完成一期、二期的临床试验接种，还有 4 个灭活疫苗正在开展临床试验。

此前，陈薇在接受央视记者采访时介绍，按照国际的规范和国内的法规，腺病毒载体疫苗已经做了安全、有效、质量可控、可大规模生产的前期准备工作。

5 月 18 日，中国在世界卫生大会上作出承诺，“中国新冠病毒疫苗研发完成并投入使用后，将作为全球公共产品，为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性作出中国贡献。”

鉴于国内疫情趋弱，国产疫苗可能选择在境外进行临床三期研究。5 月 18 日，康希诺生物发布公告称，其疫苗日前获得了加拿大卫生部的临床试验申请批准。

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参考：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext