不吃药也能控制HIV复制？“精英控制者”罕见防御力之谜有解，新疗法可能已现曙光

在世界上 3800 万 HIV 感染者中，有大约 0.5% 的小群体属于异类。他们无需抗逆转录病毒药物治疗（ART）药物，即可将血液中的 HIV 病毒保持在无法检测的水平，甚至长达数年之久。他们被称为“精英控制者”（elite controllers）。

最典型的案例是一名 1992 年感染 HIV 的女士，她就是生活在加州的洛里 · 威伦伯格（Loreen Willenberg），今年 66 岁。

她没有经过骨髓移植，也没有用药物进行治疗，却在没有使用抗逆转录病毒药物的情况下长期保持健康。她接受了长达 24 年的血液 HIV 监测，只有在一次患上严重流感的时候检测到了 HIV 病毒复制暴发。

“精英控制者”的研究已经持续多年。在这些人中发现了具备复制能力的病毒库，但科学家一直未能揭晓 “精英控制者” 是如何控制病毒复制的。

一项 8 月 26 日发表在《自然》杂志的研究给出了答案。这项由华人学者、哈佛医学院副教授于旭（Xu Yu）领衔的研究发现，在这些 “精英控制者” 中，病毒经常整合到人类基因组的特定区域，其中的病毒转录受到抑制。于旭是哈佛医学院的医学副教授，麻省总医院的内科研究员和布莱根妇女医院的副免疫学家。她主要研究 HIV-1 免疫控制的分子和细胞机制。

更为重要的是，从 “精英控制者” 身上，研究人员希望能为其余 99.5% 的 HIV 感染者找到更好的治疗方法。

图 | 在 2019 年的 HIV 治愈会议上，“精英控制者”洛里 · 威伦伯格（Loreen Willenberg）（右）。（来源：AMFAR/THE FOUNDATION FOR AIDS RESEARCH）

HIV 基因向不活跃区域集中

HIV 在感染者体内会将其遗传信息插入人类的基因组，成为所谓的 “前病毒”。这些前病毒长期存在人体中，等待着合适的“激活” 时机，然后再次大量复制。

于旭团队比较了 64 名保持 HIV-1 无药控制者和 41 名正在接受 ART 治疗者细胞中的前病毒，他们使用最新测序技术精确绘制了完整的 HIV 基因组在人类基因组中的位置。

他们的发现主要有 3 点。

其一，“精英控制者”细胞中的前病毒数量中位数明显低于接受 ART 治疗者的细胞。然而，前者细胞中有较大比例的前病毒序列是基因完整的，这意味着它们具有产生感染性病毒颗粒的潜力。

其二，在 “精英控制者” 中，45％的原病毒位于 “基因沙漠” 中，即很少发生转录的染色体区域。在接受抗逆转录病毒治疗的人中，这一数字为 17％。

“精英控制者”的病毒更多或被整合到 DNA 的非蛋白编码区域，或在着丝粒处，或在编码锌指蛋白家族成员的基因中。这些区域由紧密组合的 DNA（称为异染色质）组成，通常不利于 HIV 整合。也就是说，在人类基因组的这些非活性部位，DNA 复制开关不会打开，那么 HIV 就无法有效表达，一直处于锁定状态。

其三，整合位点往往离宿主转录起始位点更远。

这些特点意味着病毒的转录受到抑制，处于深度的潜伏（休眠）状态。于旭说，HIV 基因组在 “精英控制者” 中的定位是一种异类，因为在绝大多数携带 HIV-1 的人群中，HIV 都整合到了活跃的人类基因中，很容易复制。

与这篇论文发表同时，蒙特利尔大学免疫学专家尼古拉斯 · 乔蒙特（Nicolas Chomont ）在《自然》杂志发表评论称，“精英控制者”的前病毒情况可能有 2 种解释。首先，HIV 整合可能优先整合到了他们的基因组特定区域。不过研究人员发现，两者之间的整合模式没有显著差异，因此第一种情况不太可能发生。第二种可能是，因为在 “精英控制者” 中经常观察到针对 HIV 感染异常强大的免疫反应，这些反应可能会逐渐消除含有前病毒的细胞。

清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦告诉 DeepTech，“精英控制者”的体内机制是极其复杂的，它可能是病毒本身的，也可能是我们免疫系统的，也可能是由于人类遗传对于病毒的抗性所引起。

他说，我们看到的 HIV 病毒插入规律实际上是一个结果，是病毒与免疫系统相互作用的结果，“所以我们无法肯定到底是哪一种”。

在张林琦看来，目前的研究距离真正揭示无药感染者自然控制病毒的机制还很远，但新技术、新方法的出现，研究会更多揭示 HIV 转录与整合的方式，以及在染色体三维结构方面会有更多进展。

上海市公共卫生临床中心教授、中华医学会感染病学分会艾滋病专业学组副组长卢洪洲与同事荀静娜，在给 DeepTech 的一份书面回复中作出了类似的解释：首先可能是病毒自身原因，“精英控制者”中病毒本身转录整合能力偏弱；其次考虑 “精英控制者” 具有更强效的免疫机制，有报道显示他们的 CD8 T 细胞能够独立于“辅助”T（CD4 T 细胞）细胞发挥作用；此外，其体内一些特殊的蛋白因子通过不同机制通路可能在发挥至关重要的作用。

图 | 感染了 HIV 的人类 T 细胞。（来源：NIAID）

新的治疗可能

于旭团队这项研究给出了新的治疗可能。

《纽约时报》引述论文作者之一、加州大学旧金山分校艾滋病专家史蒂夫 · 迪克斯 (Steve Deeks) 看法称，这一独特的群体提供了某种概念上的证明，即宿主的免疫反应有可能实现临床上真正的治愈。

他说，如果 HIV 感染者在基因沙漠中含有较高水平的前病毒，则停止治疗可能是安全的。毕竟，“他们中的许多人现在正在服用不需要的药物”。

抗逆转录病毒药物会产生严重的副作用，包括心脏病和器官损害，尤其是服用多年后。《纽约时报》引述于旭的看法称，如果进一步的研究证实了这种功能性治疗方法，将会改变患者的生活，“他们可以停止治疗，并且可以治愈，从而在余生中保持健康。”

这项研究还表明，如果研究人员能够激活 “精英控制者” 中存在的 T 细胞免疫力，后者可能消除艾滋病毒感染者中具有反弹功能的病毒库，从而实现功能治愈。

值得提及的是已经痊愈的 “柏林病人” 和“伦敦病人”，两者均为基于 CCR5 位点缺失来阻止 HIV 感染。CCR5 基因编码一种人体细胞表面称作 CCR5 的蛋白质，这种蛋白质是 HIV 的入侵位点，相当于 HIV 进入人体免疫细胞的 “门把手”。而部分人群的 CCR5 基因发生了 CCR5-Δ32 突变，突变后的蛋白 CCR5 就失去了细胞表面的部分，“门把手” 掉了，HIV 也就难以侵入细胞。

卢洪洲与荀静娜的看法是，于旭团队这项研究中报道主要体现 HIV 感染宿主细胞后在胞内完成整合形成病毒储存库的过程，属于前病毒整合机制，而 CCR5 位点则涉及病毒感染机制，这是 2 种不同的研究思路。

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