《自然》权威发布|熊去氧胆酸可为弱势人群防治新冠感染加固一道保护关卡
近日，国际知名学术期刊《自然》发布了一篇由英国剑桥大学研究团队开展《FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2》。该研究从细胞、动物、类器官、人体器官、健康志愿者、队列研究多个维度层层深入地阐明了熊去氧胆酸（UDCA）通过抑制FXR（法尼醇X受体）关闭ACE2（血管紧张素转化酶2）通道，从而防止新冠病毒入侵，并无惧病毒变异。
结果显示，用于治疗部分肝病疾病的药物熊去氧胆酸（按照15mg/kg/d的剂量服用，如：50kg则为250mg/片，每日3片）具有预防新冠病毒感染的效果，该结果一经发布，引发全球关注。研究者认为，作为一种预防新冠病毒感染的方案，使用熊去氧胆酸副作用小，价格便宜，或可以预防新冠病毒的未来变种。同时，由于熊去氧胆酸起效快，可适合对于聚集人群应用以降低感染风险，并适合伴有基础肝病的新冠感染者用于降低疾病的严重程度。
降低ACE2表达，减少新冠病毒入侵“大门”
来自中国医学科学院、北京协和医学院分子免疫药理课题组吕晓希副研究员系统性解读了该试验的研究成果，他从试验的理论基础到研究方法、研究结论，全面展示了熊去氧胆酸（UDCA）通过下调ACE2表达，从而降低SARS-CoV-2风险。该研究一经发布，引发热议。作为熊去氧胆酸这款经典用于肝病的老药，可否为防治新冠病毒的感染带来新契机呢？
我们知道，新型冠状病毒主要是通过ACE2受体进入宿主细胞的，ACE2在肺泡及气道上皮细胞中处于高表达状态，同时，ACE2在机体多组织脏器中均有表达，所以感染新冠并不限于呼吸道，而是多脏器表达。
剑桥大学的研究团队发现，UDCA可下调转录因子FXR，从而降低ACE2的表达。由于该团队的研究者均为肝病领域的科学家，他们首先观察到感染新冠病毒后的患者，胆管上皮细胞中ACE2处于高表达，直接证明新冠病毒可通过胆管进入机体细胞内。
研究团队通过胆酸刺激不同的胆管上皮细胞，激发ACE2表达增加，证明在生理状态下，胆管细胞可维持ACE2高表达。为此，科学家设计了试验，并证明胆囊胆管细胞类器官可感染SARS-CoV-2并进行传代。研究结果显示，新冠病毒感染GCOs引发先天性免疫及抗病毒相关基因表达，以及通过电镜观察，细胞死亡、病理性液泡和吞噬线粒体等胆管上皮细胞损伤的表现。
我们知道，胆汁酸类似物-CDCA（鹅去氧胆酸）是FXR激动剂，而UDCA（熊去氧胆酸）是FXR的拮抗剂，科学家应用这两种不同的药物，通过“一正一反”的效应，来观察FXR是否介导胆汁酸，从而证明FXR是引发ACE2增加的重要中介。
那么UDCA作为FXR的拮抗剂，在临床中经过了长时间的应用，是否可以用作干预ACE2的表达，甚至预防新冠病毒的感染呢？
研究显示，UDCA在体外可有效抑制FXR功能，研究发现FXR在胆管、肺脏和肠道的表达明显降低。UDCA在体外可有效降低ACE2水平，同时减少SARS-CoV-2感染。UDCA在体内抗新冠研究设计后发现，UDCA在体内可以抑制ACE2的表达。使用UDCA后，实验组小鼠的感染率只有33%，未使用UDCA组小鼠的感染率为100%。研究进一步显示，使用UDCA后，发生新冠感染的时间推后。UCDA可避免实验动物接触新冠病毒后，出现体重降低。
随后，研究团队通过接受或未接受熊去氧胆酸治疗而感染新冠的胆汁淤积性肝病、肝移殖患者的队列研究中发现，接受UDCA治疗的患者具有更好的预后，包括住院率、ICU住院率和死亡率降低。除此以外，研究者从UDCA的安全性、有效性、经济性、可及性等多方面综合权衡利弊，认为该药可能成为预防和治疗新冠的潜在药物。
作者认为，熊去氧胆酸起效快，可能适合对于聚集人群应用以降低新冠感染风险。熊去氧胆酸可能适合伴有基础肝病的新冠感染者用于降低疾病的严重程度。
但研究者认为，该研究还需要开展大型前瞻性临床试验进一步研究熊去氧胆酸（UDCA）对COVID-19临床结果的影响。除外ACE2外新冠病毒还存在其他进入机体细胞的途径。
对弱势群体患者加一道保护“关卡”
来自上海市第一人民医院的陆伦根教授介绍，我国是肝病大国，胆汁淤积可由多种疾病引起，如慢性乙型病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、妊娠期肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等，在慢性肝病的早期和全程管理中需要对胆汁淤积进行监测和随访。
UDCA一直是国内外权威指南推荐的治疗胆汁淤积性肝病的一线用药，可满足大部分胆汁淤积性肝病治疗的需求，在我们的临床实践中，UDCA的疗效和安全性值得认可。对于消化肝病科医学来说，该药已有30多年的临床用药经验，广泛应用于胆汁淤积性肝病或慢性肝病伴胆汁淤积症状的治疗。
目前，中国疫情处于高峰感染期，很多患有基础肝病的患者是需要特殊保护的群体，那么对于UDCA或可预防新冠及降低感染后的重症率这项研究的出现，对于本身在服用UDCA的患者来说无疑是福音，多了一道健康“防护墙”。
他强调，临床中会增强对这些患者的随访，重点关注服用UDCA患者的新冠感染率和重症率。基于UDCA的安全性和有效性，以及新冠防护的概念，可能对于一些肝酶指标异常需要药物对症治疗的患者，也会优先考虑UDCA。
来自复旦大学附属肿瘤医院张剑教授认为，肿瘤专家同样对该研究非常关注，因为肿瘤治疗中伴随的药物性肝损也需要用到UDCA的治疗。
《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）》明确指出，乳腺癌慢病管理的时代，对患者进行全方位管理十分重要，不仅要注患者的肿瘤治疗，更要关注患者循环系统、呼吸系统、运动系统和消化系统等不良反应。其中药物性肝损伤在临床同样非常关注，肝功能检测异常患者需要使用保肝药物进行治疗。
UDCA在临床上应用经验丰富，国内权威外指南推荐广泛应用胆汁淤积性肝病。UDCA可降低各项肝功能异常指标，尤其对于胆汁淤积性DILI的效果更好。
当前，在全面放开疫情的形势下，做好防护是十分重要的，但对于有肝功能检测异常患者，使用UDCA在进行保肝治疗的同时又能预防新冠，对患者和医护来说都是一个“双赢”的选择。
排版：秦苗
编辑：王丽娜
审核：许奉彦
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