译文099 | JAMA 尸检病理 | 挑战传统的NMO SD--余求龙
一名62岁的男子出现意识模糊，被诊断为脑炎，病因不明，继而出现认知功能障碍，但是病情尚稳定。5个月后，睡醒觉后又出现双眼失明。神经系统检查双眼无光感，其余神经系统检查结果正常。头颅磁共振成像显示颅内多发病灶，给予激素和血浆置换治疗。患者视力轻度改善。患者被转移到一个长期护理机构，在那里意识模糊越来越重，最终死亡并进行了尸检。本文针对患者疾病的鉴别诊断、神经病理学机制、最终诊断进行讨论。
JAMA Neurol. 2013;70(7):932-936. doi:10.1001/jamaneurol.2013.3105
Published onlineMay 27, 2013.
患者，男，62岁，右利手，表现为突发双眼失明。发病前几天，患者睡醒后出现无痛性左眼失明，被送往其他医院住院治疗，2天后出现右眼失明，只能看到物体形状和阴影，并出现发作性膝关节痉挛(伸/缩)和姿势异常，不伴有意识改变。初始眼科检查发现双眼视力差（右眼，20 / 70；左眼，能见手摆动），相对性传入性瞳孔障碍，和左眼视盘水肿。裂隙灯检查正常。无大小便失禁，没有肢体力弱，无感觉障碍，为进一步诊治转送至我们医院。
患者发病前5个月，因意识模糊被送往外院，诊断为病因不明的病毒性脑炎。头颅MRI示左侧颞叶内侧T2像高信号，伴有水肿。脑脊液（CSF）检查示淋巴细胞轻度升高，其他指标正常。脑脊液病毒学检查单纯疱疹病毒聚合酶链反应和肠道病毒、西尼罗河病毒抗体均阴性。脑电图（EEG）显示左侧颞叶痫性放电，给予左乙拉西坦治疗，患者出院后遗留有认知障碍，仍需要人照料。
患者既往有左肾细胞癌，1年前已行手术切除术，有丙型肝炎、糖尿病史。否认吸烟、饮酒及毒品接触史。患者是一名退休的航空机械师，很久以前接触三氯乙烯和甲醛。发病前几个月曾到过洪都拉斯。使用药物有阿司匹林肠溶片、左乙拉西坦、格列吡嗪、可定（瑞舒伐他汀）、胰岛素。
患者一般体格检查正常。神经系统检查发现：警觉性正常，自我和时间定向正常，空间定向力差，言语重复，能简单从嘱。由于患者不能保持眼睛不动，无法进行眼底检查。颅神经检查发现双眼视力差，无光感，无相对性传入性瞳孔障碍，余神经系统检查正常。
Laboratory and Imaging Studies
实验室检查和影像学资料
患者进行了大量实验室检查（汇总如下表）。检查结果显示抗核抗体（ANA）阳性，血沉快，抗RO抗体阳性（干燥综合征抗原A）,抗心磷脂抗体IgA阳性，抗磷脂酰丝氨酸抗体IgA和IgG抗体阳性，脑脊液蛋白高，寡克隆带增多，IgG合成率升高。
表 实验室检查
实验室检测 | |
常规 | CBC 和 CMP：正常 |
促甲状腺激素：正常 | |
维生素B12: 2200 pg / mL，叶酸: 32.8 ng / mL | |
ESR: 34 | |
自体免疫 | 阳性 |
ANA 滴度：1:1280 抗Ro抗体（SSA） 抗心磷脂抗体IgA 抗体 (64, 正常 <11)，IgG 和IgM 抗体正常 抗磷脂酰丝氨酸抗体IgA 抗体 (50), IgG 抗体 (11): 升高。 B-2蛋白IgA抗体> 150 | |
阴性 | |
dsDNA 细胞质型 ANCAs, 细胞核周型 ANCA 类风湿因子 甲状腺过氧化物酶抗体 副肿瘤抗体 | |
脑脊液 | 葡萄糖，48mg/dL；蛋白质，60mg/dL；红细胞计数，24 /μL，白细胞计数，10/μL |
ACE：正常。寡克隆区带：阳性。IgG指数：0.82。IgG合成率：16 | |
细胞学检查：阴性。 | |
感染 | 血液检查：HIV、RPR、莱姆病抗体，WNV抗体，干扰素，真菌培养，巴尔通体属 IgG，和IgM抗体均阴性 |
脑脊液：培养、VDRL、弓形体 Ab、隐球菌抗原、巨细胞病毒PCR、单纯疱疹病毒PCR，WNV抗体，肠道病毒PCR均阴性。 | |
PPD: 阴性。AFB培养: 阴性。 | |
尿液组织胞浆菌属抗原：阴性。 |
缩写，Ab：抗体，ACE：血管紧张素转换酶，AFB：抗酸杆菌，ANA：抗核抗体，ANCAs：抗中性粒细胞胞浆抗体，CBC：全血细胞计数，CMP：综合代谢，CMV:巨细胞病毒，CSF：脑脊液，dsDNA：双链DNA，ESR：红细胞沉降率，HIV：艾滋病人类免疫缺陷病毒，HSV：单纯疱疹病毒，PCR：聚合酶链反应，PPD：纯蛋白衍生物，RBC：红细胞；RNP：核糖核酸蛋白，RPR：快速血浆反应素，SSA：干燥综合症抗原A，SSB：干燥综合症抗原B，TB：结核，TPO：甲状腺过氧化物酶抗体，VDRL：性病的研究实验室，WBC：白细胞，WNV：西尼罗病毒。
头颅磁共振显示基底节、下丘脑、颞叶内侧、视交叉、顶盖、脑干中脑导水管周围灰质T2像高信号（图1），磁共振增强未见病灶强化。胸部、颈部、腹部、盆腔CT未见肿瘤。
脑电图显示持续性θ波伴间断性δ波，未见痫性放电。
图1 脑磁共振成像T2 FLair序列
双侧大脑半球高信号（A），基底节（B-C）, 下丘脑（D）, 颞叶内侧（D-F）, 视交叉或者视束（E）,中脑导水管周围灰质和顶盖（E-H）
Clinical Course 临床诊疗过程
患者给予了大剂量激素冲击治疗5天，随后进行了血浆置换，视力有轻度改善。几天后，患者出现右侧颈内静脉血栓、血小板减少、黑便。内镜检查发现反流性食管炎和胃糜烂，诊断为肝素诱导血小板减少症，进行了5次血浆置换。住院期间，胸部CT扫描（为排除肿瘤）意外发现右侧多发胸腔积液，并发甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染，给予胸膜剥脱术和广谱抗生素治疗。复查头颅MRI示视束、双侧颞叶及顶盖病灶轻微好转。病情稳定后，患者被转送至长期护理结构。转送后几个星期，患者意识模糊越来越重，呈昏迷状态，他被送往外院治疗，头颅磁共振显示额颞叶多发病灶，最后患者死亡，并进行了尸检。
Clinical Discussion (Dr Sharma)
临床讨论
从临床表现看，尽管脑炎和急性视力丧失相差5个月，但二者可能是相同病因引起的。为了用一元论解释，我们考虑了脑炎及视力丧失共有的鉴别诊断，最初检查发现的左眼相对性传入性瞳孔障碍定位于视网膜、视神经、视交叉和/或者视束，而视力的丧失定位于视神经、视交叉或者视束，通过磁共振确定在视交叉和视束，同时伴有其他颅内病灶。
初步考虑存在血管性、感染、免疫、炎症及肿瘤等病因。
患者曾到过中美洲，因此需要考虑感染性疾病。患者前后2次头颅磁共振颞叶均受累，考虑为单纯疱疹病毒性脑炎，给予阿昔洛韦治疗，但没有效果。此外，感染相关实验室检查均阴性，其中包括单纯疱疹病毒PCR。
其他病因包括肿瘤（中枢神经系统淋巴瘤、视神经胶质瘤和脑胶质瘤）和中枢神经系统血管炎。然而，头颅影像学结果不支持这些疾病。
根据脑脊液检查结果，自身免疫性或者炎症性疾病的可能性很高。最初血清学结果显示一些自身免疫标志物包括ANA、抗心磷脂抗体、抗Ro抗体阳性，这些免疫指标阳性不是某个病特有的，但是与狼疮脑炎、副肿瘤和非副肿瘤自身免疫性脑炎、干燥综合症、神经结节病、视神经脊髓炎（NMO）、NMO疾病谱（NMOSDs）相关。
已有报道，超过50%的系统性红斑狼疮（SLE）患者可有中神经系统症状，且表现各异，但中神经系统症状很少作为SLE的首发表现。美国风湿病学会（ACR）概述了19种神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）综合征，包括脱髓鞘综合征、癫痫发作、急性意识模糊状态、颅神经病变、运动障碍、脊髓病变。可发生视神经炎，且常为双侧受累。已有报道中枢神经系统狼疮表现类似边缘叶脑炎的病例。与中枢神经系统狼疮相关的实验室检查指标包括ANA、血沉、抗双链DNA、抗Sm抗体、抗磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体和抗神经元抗体的升高。中枢神经系统狼疮磁共振成像可出现皮质/皮层下梗死，局灶性白质病变，对称性皮质下或脑室周围白质病变，以及视神经受累。脑脊液结果可正常或者细胞数增多、蛋白升高、寡克隆区带阳性和IgG合成增多。脑电图可能出现弥漫性慢波或局灶异常。中枢神经系统狼疮的诊断需要符合美国风湿病学会（ACR）制定的神经精神性系统性红斑狼疮综合征标准，以及3项或者以上的ACR（非NPSLE）的SLE诊断标准。此患者不符合中枢神经系统狼疮的ACR诊断标准。然而，假如神经系统症状是SLE最初的表现，也许在病程后期符合ACR对于NPSLE的诊断标准。
神经系统副肿瘤综合征需要考虑，特别是患者既往有肾细胞癌。典型的累及大脑的神经系统副肿瘤综合征，包括边缘系统脑炎、副肿瘤性脑脊髓炎、副肿瘤性小脑变性、视神经病变、癌症相关性视网膜病变、斜视眼阵挛-肌阵挛。各种抗体和相关的癌症与每个综合征相关。神经系统副肿瘤综合征的诊断需要临床表现、副肿瘤性抗体阳性、和/或肿瘤确诊。
表 实验室检查
实验室检测 | |
常规 | CBC 和 CMP：正常 |
促甲状腺激素：正常 | |
维生素B12: 2200 pg / mL，叶酸: 32.8 ng / mL | |
ESR: 34 | |
自体免疫 | 阳性 |
ANA 滴度：1:1280 抗Ro抗体（SSA） 抗心磷脂抗体IgA 抗体 (64, 正常 <11)，IgG 和IgM 抗体正常 抗磷脂酰丝氨酸抗体IgA 抗体 (50), IgG 抗体 (11): 升高。 B-2蛋白IgA抗体> 150 | |
阴性 | |
dsDNA 细胞质型 ANCAs, 细胞核周型 ANCA 类风湿因子 甲状腺过氧化物酶抗体 副肿瘤抗体 | |
脑脊液 | 葡萄糖，48mg/dL；蛋白质，60mg/dL；红细胞计数，24 /μL，白细胞计数，10/μL |
ACE：正常。寡克隆区带：阳性。IgG指数：0.82。IgG合成率：16 | |
细胞学检查：阴性。 | |
感染 | 血液检查：HIV、RPR、莱姆病抗体，WNV抗体，干扰素，真菌培养，巴尔通体属IgG，和IgM抗体均阴性 |
脑脊液：培养、VDRL、弓形体 Ab、隐球菌抗原、巨细胞病毒PCR、单纯疱疹病毒PCR，WNV抗体，肠道病毒PCR均阴性。 | |
PPD: 阴性。AFB培养: 阴性。 | |
尿液组织胞浆菌属抗原：阴性。 |
缩写，Ab：抗体，ACE：血管紧张素转换酶，AFB：抗酸杆菌，ANA：抗核抗体，ANCAs：抗中性粒细胞胞浆抗体，CBC：全血细胞计数，CMP：综合代谢，CMV:巨细胞病毒，CSF：脑脊液，dsDNA：双链DNA，ESR：红细胞沉降率，HIV：艾滋病人类免疫缺陷病毒，HSV：单纯疱疹病毒，PCR：聚合酶链反应，PPD：纯蛋白衍生物，RBC：红细胞；RNP：核糖核酸蛋白，RPR：快速血浆反应素，SSA：干燥综合症抗原A，SSB：干燥综合症抗原B，TB：结核，TPO：甲状腺过氧化物酶抗体，VDRL：性病的研究实验室，WBC：白细胞，WNV：西尼罗病毒。
副肿瘤性视神经病变常呈无痛性进展，数天至数周出现双侧视力丧失，通常合并其他神经功能障碍。相关抗体包括抗CV2 / CRMP5型、P / Q型和N型钙通道，抗谷氨酸脱羧酶65亚型，抗视黄醛转导蛋白。最常见相关性肿瘤为小细胞肺癌，其他恶性肿瘤包括肾细胞癌、甲状腺癌和胸腺瘤。脑脊液结果显示轻度的单核细胞数高，蛋白升高，寡克隆区带阳性，和IgG合成增多。头颅MRI显示视神经炎，其他脑功能区也受累。
副肿瘤性脑炎临床表现多样性与受累的大脑的区域相关（如边缘系统、间脑、脑干），可表现为急性意识模糊、短暂性记忆丧失、情绪变化、癫痫发作、自主神经功能障碍、嗜睡、高热、肌阵挛。与之相关的肿瘤包括小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、胸腺瘤和霍奇金淋巴瘤。脑脊液检查无特异性，与炎性疾病相符合。磁共振可正常或者T2FLAIR显示颞叶、间脑和/或脑干呈高信号。脑电图显示单侧或者双侧颞叶痫性放电，如边缘系统受累呈慢波。
抗CRMP 5被认为与视神经病变和脑炎均相关，如本例所见。也与小细胞肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌和胸腺瘤相关。MRI T2加权像可见纹状体高信号，伴或不伴颞叶内侧受累。这些结果出现在我们的病人身上。然而患者副肿瘤相关抗体阴性，包括抗CRMP5抗体也阴性，胸部、颈部、腹部和骨盆的CT扫描也没发现任何肿瘤的证据。
另外一个重要的需要考虑病因是神经系统结节病，可以表现为多种多样的神经系统症状，也可累及神经系统的任何部位，好发于颅神经和软脑膜，但是脑和脊髓实质受累也有报道。影像学病灶常不对称，结节性，增强有强化。确诊需要组织活检。在此病例中，神经性结节病不太可能，主要是缺乏神经影像学特征和系统性结节的体征。
最近，因为对NMOSDs更多临床表现的认识和疾病病理生理的进一步了解，获得了临床医生和研究人员的关注。视神经脊髓炎谱系病与抗水通道蛋白4抗体（NMO IgG）相关，但不符合Wingerchuk临床诊断标准对NMO的定义。临床表现为单侧或双侧视力丧失，四肢感觉缺失，膀胱功能障碍，躯干和四肢阵发性强直性痉挛，顽固性恶心、呃逆和嗜睡。视神经炎可单侧或双侧，可有视交叉受累。在某些病例中，以脑部症状为首发临床表现。检测结果NMO抗体阳性的患者中，有ANA、抗磷脂抗体、干燥综合征抗原A和其他自身免疫性抗体检测结果呈阳性的报道。脑脊液结果显示细胞数和蛋白升高。寡克隆带比较少见，IgG指数通常在正常范围或者轻度偏高。头颅MRI成像，60%患者有病灶，通常累及水通道蛋白4高表达部位—下丘脑和中脑导水管脑室系统周边区域的脑干，已有报道病灶可累及胼胝体、广泛白质、基底节或者双侧颞叶，与广泛的血管源性水肿相关。病灶累及双侧下丘脑和第三、第四脑室周围白质，或者中脑导水管被认为是NMO特征。根据患者临床表现、实验室检查、脑脊液结果、影像学，诊断NMOSD似乎是最可能的。然而，脊柱MRI未显示脊髓受累，进一步查找水通道蛋白4抗体显得尤为重要。
血清NMO(水通道蛋白4)抗体阳性，脑组织肉眼观发现一个边界不确定的软化和变色病灶，累及左侧半卵圆中心、左侧纹状体、内囊（图2A）、左侧海马和海马支脚白质（与海马萎缩相关）、左侧穹窿、延髓被盖和视交叉（图2B）。脑室下有可疑的胶质增生，但其他大部分脑组织和脊髓没有局灶性病灶和病理异常。
从中枢神经系统20个区域，包括皮层、基底节、丘脑、海马、脑干（3个层面）、小脑、胼胝体和脊髓（颈和胸）制备组织切片。左侧纹状体一个边界不明确的坏死病灶组织切片显示为急性神经元坏死、白质疏松、泡沫巨噬细胞浸润，伴随着多灶性血管周围慢性炎症浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和活化的小胶质细胞增多（图2C）。病灶免疫组化染色显示血管周围胶质纤维酸性蛋白和水通道蛋白4染色减少，髓鞘碱性蛋白染色相对保存（图2D）。
大多数脑切片存在不同程度的类似血管周围炎性浸润和小胶质细胞增生，包括病变不明显的对侧基底节。左侧脑桥被盖、右侧胼胝体压部、左小脑中脚存在类似坏死病灶。视交叉切片神经髓鞘固蓝染色降低和SMI-31免疫染色阳性，显示视交叉存在严重的慢性活动性脱髓鞘而轴索相对保留（图2E和F）。
图2 脑组织大体观和镜下染色
A.左侧基底节和颞叶峡部有边界不清的出血/坏死性病灶。B.棕色胶质增生样表现的视交叉C. 巨噬细胞浸润的破坏性病变和嗜酸性粒细胞浸润的血管周围慢性炎症（苏木精-伊红染色；原始放大×400）。D. 免疫染色发现病变血管周围正常水通道蛋白4缺失（水通道蛋白4；原始放大×200）。视交叉破坏性病变（E. HE染色；原始放大×100）伴有明显的巨噬细胞，因包含有被溶解的髓鞘物质，PAS染色呈阳性(F. Luxol fast blue–PAS；原始放大×400)。
左侧海马切片显示陈旧性缺血损伤，表现为CA1-CA4神经元几乎完全缺失，伴有胶质增生和继发性穹窿变性。右侧海马切片显示近期的缺血性损伤，存在特征性的急性神经元坏死，CA1区表现最突出。
在脊髓切片显示在薄束和前外侧白质有少量的血管周围慢性炎症，这些区域的神经胶质纤维酸性蛋白和水通道蛋白4染色结果与与之前基底节病灶显示的结果相似。延髓组织切片显示脑室周围室管膜下星型胶质细胞增生伴有Rosenthal纤维和血管周围炎症，大多数集中在极后区。在第三脑室周围/下丘脑、延髓背侧的外面、脑桥的室管膜下区、中脑和第三脑室确定也存在类似病变。神经病理诊断为NMO SD。
因为各种不同自身免疫性/炎性神经系统疾病的临床表现、实验室检查和影像学相互重叠，因此本病例比较复杂。与NMO经典定义不同， NMO脑部受累的组织病理证据和影像学证据陆续被报道。这并不奇怪，因为NMO IgG是针对水通道蛋白4，而水通道集中在血脑屏障的星型胶质细胞足突，并不局限在视束和脊髓，还有NMO病灶的进展往往不同步。水通道蛋白4的发现和其临床检查可以很好用来确诊症状稳定或者不断变化的患者，也可以应用于迄今为止尚出现受累病灶患者的诊断。此病例强调了临床诊断和病理的重要性，NMO不仅仅是局限于视神经和脊髓的单一疾病，而是一种临床表现和病理随着时间、空间不断变化的疾病谱系。
（全文终）
编辑：李会琪
🌴🍁：如何进李神经会诊中心群？