Neurology：CAA相关短暂性局灶神经发作（二）

病理生理学

症状与体征的缓慢传播模式与皮质的躯体症状一致，联合阳性症状和阴性症状为主，以及短暂且刻板的特征，这些是 CAA 相关 TFNE 的最明显的特征。这些特征暗示着皮层扩散去极化（cortical spreading depolarization，CSD）现象，也称为扩散抑制，是对浅表出血性病变的反应。

CSD是一种电生理现象，脑组织中所有类型的细胞几乎完全去极化，包括神经元、胶质细胞、血管周围神经和血管。神经元膜电位持续丧失和神经化学环境的变化使突触传递和动作电位在几分钟内无法发挥作用。因此，CSD期间电生理完全寂寞，这有助于将CSD与癫痫区分开来。通过化学连续性（chemical contiguity）的方式，CSD的去极化缓慢传播（几毫米/分钟），通常在相邻的皮质区域间传播数厘米，这能够解释神经功能缺损为什么会缓慢、平滑、躯体化传播，这实际上是CSD的特征。CAA相关TFNE的主要特征，比如扩散模式、阳性和阴性刻板样症状以及完全可逆性，强烈支持CSD就是其发病的机制，尽管缺乏直接的电生理证据，并且获得电生理证据也不切实际，因为这需要放置硬膜下或深部有创电极。

cSAH或cSS的部位与神经缺损的躯体症状（最常见的是中央沟cSAH和对侧躯体感觉迁移性症状）是一致的，提示CSD是由这些CAA病变引起的（图2）。

图2.触发扩散去极化的可能机制。脑沟内CSD起源假说的示意图。cSAH和cSS可通过释放影响脑组织或软脑膜血管系统的化学因子触发CSD。急性皮质微出血也可以触发 CSD，机制为：破裂动脉区域的缺血（Isch），微出血扩大引起的脑组织机械变形，或通过血浆渗漏或血肿溶解释放去极化因子（例如钾[K+]离子或谷氨酸[Glu]）。一旦启动，CSD在皮质灰质中的传播速度为3毫米/分钟并传播几厘米，形成TFNE：

然而，在缺乏关于发病机制的直接数据的情况下，我们只能推测是什么触发了CAA患者的CSD。出血可以触发 CSD，比如ICH和动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）。然而，实验数据表明，皮质简单地暴露于全血中并不会触发CSD。相比之下，溶血性血液可以有效地触发CSD，可能是由于溶血性血液中较高的钾（K+）含量所致。这就提出了一种有趣的可能性，即聚集在皮层沟中的SAH是血液分解产物的持久来源，包括K+，这会导致反复刻板的CSD事件，随着去极化物质慢慢清除，其发生频率逐渐降低。脑沟内SAH还可通过对邻近皮质施加局部机械压力和引起皮质动脉或静脉血栓形成促进CSD的发生，这两种情况都是CSD的触发因素。事实上，2个病例系列研究显示，在大约一半的病例中，沟状SAH相邻的皮质存在DWI病变。在皮层微出血的情况下，机械压力可能是CSD的触发因素。然而，尚未直接测量过邻近脑沟SAH或微出血的局部压力升高，并且在技术上很难做到这一点。触发CSD的最后一个潜在机制可能是CAA时cSAH引起的血管痉挛。然而，这是不太可能的，因为相比TFNE，血管痉挛是更慢、更持久的事件；此外，脑外伤后经常出现凸面和脑沟SAH，但并不会导致具有临床相关的血管痉挛或TFNE。

在没有急性 cSAH 的情况下，上面提到的与SAH直接相关的机制均不能解释TFNE和cSS之间的明显关联。含铁血黄素本身并没有被证明能触发或促进CSD，任何与cSS相关的胶质增生都会抑制而不是增强CSD的易感性。痫性发作可触发一次CSD，CSD有助于终止癫痫发作，但CSD本身在产生TFNE的组织中传播。虽然在常规电生理检查中未观察到伴有TFNEs的CAA患者发生癫痫事件，包括1例患者在连续EEG期间2次癫痫发作，但表面EEG检测局灶性癫痫发作的敏感性并不高。

CSD的另一个潜在触发因素是脑缺血。虽然CAA最初被认为是一种以出血为特征的疾病，但局灶性脑缺血也很常见。因此，在CAA中，由于病变的皮质小动脉引起的复发性缺血事件有可能触发复发性刻板样CSD事件，一些最终导致皮层梗死，这在邻近cSAH的部位可见到DWI病灶。

CSD显著增加脑组织中的氧和葡萄糖消耗，破坏血脑屏障，持续超过24小时，诱导血管收缩，并上调基质金属蛋白酶和促炎细胞因子的表达。尽管有这些变化，CSD本身不会对脑组织造成伤害，除非代谢受损。事实上，许多CSD可以发生在正常组织中，而不会导致任何细胞死亡。然而，在患有CAA（通常伴有阿尔茨海默病病理学）的大脑中，这些变化可能对神经血管结构和功能产生复杂的不利影响，尽管TFNE是否会改变疾病进程尚处于推测阶段。

诊断

诊断CAA相关TFNE需要鉴别一些临床综合征，并伴有CAA的临床、神经影像学或神经病理学证据，以及找不到更合理的替代原因。基于神经成像前的临床症状，TIA、偏头痛先兆和局灶性痫性发作是CAA相关TFNE最常见鉴别诊断（表1）。与TIA相比，CAA相关TFNE更可能表现出迁移扩散、影响感觉和刻板样复发。CAA相关TFNE的诊断特征如表2所示。

表1.短暂神经症状的病因

TIA

先兆性偏头痛

局灶性痫性发作

结构性病变（比如，肿瘤，血管畸形，硬膜下血肿）

代谢异常（比如，低血糖，低钠血症）

晕厥或晕厥前期

功能性神经病

表2.CAA相关TFNE的特征

基本特征

    1.短暂的局灶性神经症状（通常为单侧运动、感觉或两者兼有，有时包括构音障碍或失语等其他症状），通常在30分钟内消失（几乎总是在3小时内消失）；通常从身体的一个部位扩散到另一个部位，与相邻皮层对应，通常在数天或数周内反复刻板样复发

    2.改良 Boston 标准很可能/可能 CAA 的神经病理或神经影像证据

    3.年龄>=55

支持：提示CAA相关TFNE，即使存在其他潜在原因（如心房颤动史）

     邻近症状性脑回的脑沟内急性cSAH或cSS，无其他原因

排除：表明该事件与CAA相关的TFNE无关，即使存在CAA神经病理学或神经影像学证据

    与血栓栓塞模式而非CAA模式一致的急性梗死；注意，一些CAA相关TFNE患者在症状性脑沟附近可见较小的 DWI阳性病变（图3）

不确定：一些特征，但不确定该事件是否为CAA相关TFNE

    在缺乏CAA相关TFNE支持特征的情况下，存在短暂事件（如心房颤动）的其他解释

图3.CAA相关TFNE的DWI vs 缺血性卒中的DWI。

（A–C）来自同一名患者，SWI（A）显示弥漫性cSS，与cSS相邻的左额上回可见3 mm的DWI点样高信号（B，圆圈），ADC（C，圆圈）呈低强度，表明弥散抑制。小的(≤10 mm）DWI阳性病变常见于伴有cSAH和TFNE的CAA患者，病变通常与cSS区域相邻，有时多发：

（D–F）缺血性卒中的DWI阳性病变模式，包括单个较大（>10 mm）的DWI阳性梗死（D），局限于血管灌注区域的多个DWI阳性梗死（E），或局限于单个穿通动脉区域的DWI阳性小片皮质下梗死（如图F所示的丘脑近期皮质下梗死）：

两项队列研究给出了识别CAA相关TFNE的操作标准。第一篇文章将CAA相关TFNE定义为“有明确短暂（≤24h）、完全缓解、局灶神经发作的病史，同时根据波士顿标准可能、很可能或明确的CAA证据，除CAA外没有已知可替代解释（例如，结构性脑损伤、心房颤动、颅外或颅内狭窄”。另一篇文章将TFNEs定义为“短暂局灶性神经症状的临床发作，包括麻木/刺痛、无力、构音障碍或失语，持续数分钟至1小时，随后完全消失。”

采用经过验证的波士顿标准来推断是否存在中度至重度CAA。2010年，对标准进行了修改，将cSS列为脑叶出血或微出血的等位征。波士顿标准已在脑叶出血患者中得到病理学验证，但CAA相关TFNE患者的病理学数据很少，因为与脑出血不同，它们不是致死性的，也不需要手术治疗。在1例病例中，一名71岁女性，患有与右侧cSAH相关的TFNE，同时对侧脑叶ICH，死亡时发现存在血管aβ的证据，软脑膜中的沉积比皮质血管更严重。另一例经病理证实的CAA病例，为一名58岁男性，复发性TFNE，随后出现认知能力迅速下降和死亡。波士顿诊断CAA相关TFNE有效性的间接证据来自前瞻性队列研究，显示CAA相关TFNE患者具将来发生脑叶出血的可能性，与脑叶出血和可能CAA相似。

病史，查体和神经系统查体，引起神经系统紊乱的代谢原因（电解质、肌酐、肝功能测试和全血计数），凝血疾病（血小板计数、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间）和神经影像学检查，这些对诊断都很重要。CT能够识别急性cSAH。磁共振磁敏感序列（如T2*加权GRE或SWI）诊断SAH与CT具有同等的敏感性，还能识别cSS和脑微出血（提示CAA）。DWI是有用的，因为它可以识别到底是血栓栓塞还是CAA引起的梗死；然而，临床医生必须意识到，CAA中也经常见到DWI小的异常病变，包括多达一半的CAA相关cSAH患者，通常与急性出血相邻（图3）。在亚急性期，MRI比CT更有用，因为CT上可能已见不到血液，而MRI仍将能够发现磁敏感变化。

cSAH或cSS患者至少应进行 CTA 或 MRA 检查，以排除远端动脉瘤或血管畸形。如果有符合波士顿CAA标准的影像学特征，则可能不需要进行有创血管造影检查。

Aβ标记物在CAA相关TFNE患者中通常呈阳性，虽然不太可能在常规实践中使用。小型病例系列研究发现，CAA相关TFNE和cSAH患者显示淀粉样PET阳性，CSF Aβ1-40和Aβ1-42较低。

（待续...）

文献出处：

Neurology. 2021 Aug 3;97(5):231-238. doi: 10.1212/WNL.0000000000012234. Epub 2021 May 20.

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