基于药物基因组学的高血压个体化用药研究
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文/ 胡松年
我的基因组学研究生涯是从我国第一个细菌测序开始的。在一代测序时期，主要参与了“1%人类基因组计划”和“中国超级杂交水稻基因组计划”等工作；进入二代测序时期，主要是与合作单位完成了一些如椰枣、橡胶、绦虫等大型基因组的测序和分析工作。近几年，随着“精准医学” 的火速升温，基因组学和生物信息学这两个“技术型”专业受到了前所未有的关注，一大批以基因组学和生物信息学为手段，聚焦“精准医疗”的公司如雨后春笋般地涌现出来，成为目前生物学领域的第一热点。就个人而言，我所理解的“精准医学”，应该是以多组学大数据为基础，结合患者临床医疗与健康数据，开展精准的疾病分类及诊断，实现个性化的疾病预防和治疗的全新研究模式。获得的生命组学数据越全面，就越能对疾病的发生与发展等过有更深入的了解。
因此，这两年我的工作除了纯科研型的“复杂物种基因组解析”外，开始更多地进入到“与临床研究和应用相关的组学研究”中，有意识地加强与医院和医生的合作，进行一些与疾病相关的基因组分析工作，希望完成从“学术型”到“学用型” 的转变。
目前，我们课题组的工作主要聚焦在“基于新一代测序平台的高血压个体化用药”研究。之所以特别关注高血压这个领域，首先是因为我本身就是有遗传倾向的高血压患者，而且有过非常明显的用药不适应症经历，亲身体验过试药、换药的痛苦过程。最初有高血压症状时我并不以为然，就随手吃了母亲日常服用的硝苯地平片，但副作用非常明显，浑身肌肉酸痛，后来越来越严重，才在学生的“押送”下去医院就诊，经过一段时间的试药调药过程，最终换成络活喜后才把血压降下来。虽然硝苯地平和络活喜这两种药的主要成份在高血压五大类药物的分类上属于同一类型，但由于人体内负责代谢这两种药物的酶和转运体的差异，以及个体在相关基因上的多态性差异，造成了我对这两种药有着截然不同的反应。
其次，从临床意义上讲，西药在进行药物研发时，都必须考虑药物代谢水平的影响，因而大部分药物代谢的分子途径还是比较清楚的，因此，从个体化用药角度切入精准医学领域，会比复杂疾病的易感研究更容易。
再次，从药效层面上讲，我们经常会看到同一种药物在不同个体间，同一种进口药在不同种族或地域中存在着明显的疗效差异，其中一个重要的原因就在于与这些药物靶点或是代谢相关的基因存在着个体或种族的差异。而目前有关中国人在这方面的大样品基础数据非常少见。
最后，从培养学生上讲，我希望他们除了系统学习理论知识和从事科学研究外，提前参与这种对时效性要求更高、挑战性更大的研用型项目，在提升自身的综合能力之时，同时可以看到自己的科研成果的转化应用和市场前景，这会激发他们学习和研究的动力和乐趣。
其实，我们现在从事的研究在基因组学领域属于一个很专业的分支——“药物基因组学”的研究范畴。所谓“药物基因组学”，就是通过把受检人群进行临床上的分类，通过检测不同人群的个体基因位点，然后和药物的疗效、代谢、毒副作用等进行关联研究，将个体基因信息再进一步与其临床表型、用药效果、个体反应等数据进行多因素关联分析，最终得出可用于临床辅助诊疗的参考信息。
中国是高血压大国，高血压患者超过3亿人。2015年国务院新闻办发布的《2012年国民营养与慢性病状况调查报告》中数据显示，中国18岁以上成人的高血压患病率为25.2%。高血压不仅发病率高，而且可引起心、脑、肾等器官的并发症，严重危害人体健康。
国内外大量研究证明，原发性高血压是一种由环境因素和遗传因素共同决定的复杂疾病，目前对于中国人群来讲，我们缺少垂直病种的基础大数据，从基因多态性和突变频率方面都是缺乏的。而不同人种，甚至中国的不同民族不同地域的人群之间，药物代谢水平都会存在群体差异，尤其是对于种类繁多的高血压药物来讲，中国人和欧美人更是存在明显不同。
目前开展药物组学研究最大的问题在于，中国人群的基础基因数据缺失，而临床使用的绝大部分高血压药物，都是基于欧美人群的相关位点研发的，对中国人群存在比较明显的漏检。在著名的PharmGKB数据库中，共有4574条临床注释记录，只有180条有中国人的频率统计，而与高血压相关的150 条注释中，中国人的仅有14条。目前虽然有很多从事精准医疗的公司都开发了药物基因检测产品，但大多都为基于欧美人群的数据库来选择位点，这样的简单照搬存在着一定的风险。
目前，我们通过与益序医疗公司的合作，已完成了基于二代测序技术的设计， 涵盖了高血压五大类药物和心血管疾病相关的共37 类药物近300种药品的基因数据，希望从个体基因层面的药物代谢水平入手，为临床医生提供一些个体用药方面的提示和参考，帮助医生了解患者在遗传层面的药物代谢水平差异，梳理不同药物的剂量选择，辅助医生在多种治疗方案中选择相对风险小且较对症的方案，减少试药的次数，提升患者的疗效和依从性。
从前期完成的小样品测序和分析结果看，中国高血压人群无论是与中国健康人群还是欧美人群相比，在很多基因上都存着着明显的多态性差异，这也提示着我们获得中国高血压人群的大样品量基础数据的必要性和重要性。
但是，基础研究的初衷和临床应用的诉求是和而不同的。如果只是单纯的基因数据的累计，而缺少相匹配的表型数据和临床资料，并不能产生很大价值。因此，除了依托于公司的资金和市场运作外，还需要与医疗机构的密切合作。只有通过有机地将科研、企业、临床相结合，才能为临床医生提供更全面的用药辅助信息，支持高血压的个体化治疗，为精准医疗打基础；通过企业高效的市场化运作，结合临床大样本人群的长期持续随访，才能建立属于我国自己的高血压人群用药的基因数据库，为后续的科学研究打下坚实基础。
而这种多维度的数据库，要较单纯的组学数据库复杂得多，其中有巨量的工作需要完成。一方面，药物代谢相关的知识结构是动态的，需要长期跟踪，组学数据的特点是需要反复更新、挖掘及整理的，需要持续与表型数据相关联；另一方面，与患者个体、习惯及环境等相关的基本信息，也需要系统化的随访手段进行收集和反馈。综合这些信息，才能形成具有信息挖掘和分析价值的数据库系统。
可以预见的是，揭示并理解“人体与疾病、疾病与药物、药物与机体代谢”之间的关联性与作用机理，或许将是实现“以人为本”个性化治疗的必要条件，但前提是必须要建立中国人自己的基因数据库，将组学大数据与临床数据进行整合分析，才有可能实现中国的高血压用药个性化治疗。
作者单位：中国科学院北京基因组研究所
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