Cell子刊：深圳先进院团队揭示dCA3-dLS-DMH环路调控小鼠“危险探索-防御行为”的平衡机制

为了生存和繁衍，动物需要通过探索环境获取资源，也需要躲避外界危险保护自身的安全。因此，维持危险探索与防御行为之间的平衡，对于动物生存至关重要，但实现这种平衡的神经回路和机制仍不清楚。近期，中国科学院深圳先进技术研究院王立平和鲁艺研究员团队在Cell Reports（IF=9.995）上发表题为“A neural circuit from the dorsal CA3 to the dorsomedial hypothalamus mediates balance between risk exploration and defense”的论文。该研究揭示了背侧海马-背外侧隔核-背内侧下丘脑（dCA3-dLS-DMH）环路调控“危险探索-防御反应”平衡的机制。

维真

助力

病毒产品	AAV9-CaMKII-eArchT-EYFP	AAV9-Ef1a-DIO-eArch3.0-EYFP
病毒滴度	4×10E12 vg/ml	4×10E12 vg/ml
实验动物	C57BL/6J 野生型小鼠 （6-8周）	GAD2-IRES-Cre 转基因小鼠 （6-8周）
注射量 及部位	0.3μL dCA3	0.3μL dLS
注射方式	立体定位注射
感染时间	4周

研究思路

首先研究人员利用捕食者威胁测试（PTT），并结合电生理等研究手段发现背侧海马（dCA3）中一类谷氨酸能神经元（dCA3^Glu）对探索有积极反应，对危险有消极反应，可以通过改变神经元的激活参与探索和防御行为。然后研究人员利用顺行和逆行追踪技术并结合RV追踪发现dCA3通过dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH自上而下的多突触回路发挥作用。最后研究人员验证了该回路的功能，发现dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路参与调控个体的防御和探索行为。

结果展示

dCA3^Glu神经元对环境探索和危险探索的反应不同

研究人员利用PTT行为范式发现小鼠大脑中dCA3参与探索和防御行为。接下来，研究人员进一步分析了与风险探索行为相关神经元的活动规律，发现无捕食者，dCA3^Glu神经元在环境探索中显著兴奋，这与之前的c-Fos结果一致，表明海马神经元在无捕食者时通过环境探索被激活。相反在有捕食者时，风险探索导致dCA3^Glu神经元受到抑制。之后研究人员分别在有无危险因素存在的情况下，对小鼠神经元活性的变化进行了量化，发现存在一个dCA3^Glu神经元亚群对环境探索有积极反应，对危险探索有消极反应，这表明dCA3^Glu可能通过改变神经元的激活来参与探索和防御行为之间的平衡。

图1 dCA3神经元亚群被探索激发并被危险抑制

dCA3^Glu激活增加探索行为，抑制防御行为

研究人员进一步用光遗传刺激来验证dCA3^Glu神经元在防御和探索行为中的功能。发现dCA3^Glu神经元的光学激活显著降低了防御行为，增加探索行为，相比之下，dCA3 ^GABA神经元的光遗传激活导致防御和回避行为增加，探索和运动行为减少，这再次证明dCA3^Glu参与探索和防御行为之间的平衡。研究人员进一步研究了dCA3调控防御和探索的下游神经回路，发现dCA3通过dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH多突触回路发挥作用，DMH中的神经元活性可以通过dCA3^Glu-dLS兴奋进行调节，DMH^Glu可能是dCA3^Glu-dLS途径的靶点。

图2 dCA3^Glu激活增加探索行为并抑制防御行为

dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路调控防御和危险探索行为

研究人员通过监测有捕食者期dLS和DMH的神经元活动，发现dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路参与防御和风险探索行为的调控。为了进一步验证dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路在探索和防御行为中的作用，研究人员分别激活了dCA3^Glu和dLS^GABA ，发现激活dCA3^Glu，小鼠防御行为显著减少，激活dLS^GABA，小鼠探索速度明显增加。表明dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路的激活促进了小鼠的危险探索行为。利用光遗传抑制来进一步证实该结果，使用AAV9递送光敏感质子泵（eArch）来抑制神经元，发现抑制dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路可诱导防御反应并减少危险探索行为。

图3 抑制dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路可诱导防御反应

最后，研究人员探究了小鼠防御行为和探索行为之间的平衡调控，dCA3^Glu-dLS^GABA通路通过探索行为激活，且dLS^GABA适当地调控DMH活性，并控制在正常水平。当检测到风险时，dCA3^Glu-dLS^GABA通路的活性被抑制，导致DMH活性异常增加，导致防御行为或逃跑行为。因此，dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路参与调控个体的防御和探索行为。

实验结论

dCA3^Glu-dLS^GABA-DMH回路控制探索和防御之间的平衡，使动物在复杂的自然环境中正确的选择防御行为和探索行为。这不仅为深入理解动物本能行为的调控和作用机制提供新的理论依据，也为基于海马损伤的神经精神疾病（如抑郁、焦虑等）的研究治疗提供新的见解。

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