医疗 | 基因编辑治癌进入临床试验阶段，不治之症将变为“慢性病”
黄军就教授在做实验。新华社记者卢汉欣摄
新华每日电讯记者王凯蕾、孙飞、董小红、齐雷杰
不久前，川大华西医院卢铀团队将进行世界首个人类CRISPR基因编辑临床试验的消息让基因编辑技术再度成为公众关注的焦点。基因编辑是什么?基因编辑给人类带来了什么?我国基因编辑技术处于怎样的地位?记者近日采访了业内专家，试图揭开基因编辑的神秘面纱。
神奇“剪刀”将改写生命剧本
“基因编辑技术是一把人类剪切基因的‘剪刀’。”中组部首批“千人计划”特聘专家、中山大学生命科学学院教授松阳洲介绍说。
基因编辑技术始于上世纪80年代建立的基因打靶技术，2000年后，相继出现ZFN、TALEN技术，可以实现基因组上的高效率定向剪切，2012年以后，第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9出现，这一新技术精度高、成本低、操作简单，大幅降低了技术“门槛”，全球因此掀起对基因编辑的研究试验热潮。
据介绍，包括CRISPR/Cas9在内的新基因编辑技术可快速、高效地对DNA序列进行修剪、切断、替换或添加。由于基因编辑“能将物种DNA换成我们想要的”，人类不仅可以实现动物、植物的快速定向育种，而且能推动疾病治疗的颠覆性革命，获得“改写生命剧本的神笔”。
中山大学生命科学学院教授马文宾告诉记者，地球上的物种使用的是高度类似的基因程序系统，基因编辑技术应用前景广阔。人有近3万个蛋白质编码基因，通过在模式动物中进行的逐个敲除实验，科学家可以获得人类基因组功能“图谱”。
华大基因基因编辑部门韩序博士说，通过人类基因组计划，人们读取“生命代码”，了解了一些DNA代码的意义。“能‘读’了之后，研究者们就想知道是否能改变代码，比如让小麦具备抗逆性，比如消灭人类疾病。”
黄军就获评《自然》杂志2015年度全球十大科学人物（来源：网络）
近年来，尽管仍有伦理争议，但世界各国争相突破原有的条条框框，积极推进基因编辑研究。2015年4月，中山大学生命科学学院教授黄军就团队完成了全球首次对人类胚胎进行的遗传性致病基因的修复实验，引发全球科学界关注。黄军就因此获评《自然》杂志2015年度全球十大科学人物；2016年2月，英国弗朗西斯·克里克研究所宣布，英国人工授精与胚胎学管理局已正式批准该研究所对人类胚胎基因进行编辑技术的申请；2016年8月，四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任卢铀团队将开展全球首个CRISPR-Cas9基因编辑治疗肺癌的临床试验。英国《自然》杂志对其评价为“领先于世界其他正在进行的基因编辑试验”。
松阳洲等科学家认为，由于基因编辑技术的不断进步，全球即将进入生物技术主导的全新时代。
将不治之症变为“慢性病”
“什么样的基因突变导致什么病?什么样的基因可以对抗什么样的病毒?基因编辑技术能够让人类更加了解自己，更精准地对DNA代码进行控制。”马文宾说。
目前，基因编辑技术已经在疾病防治、动植物育种、动物模型开发等领域展现出巨大前景。
在肿瘤治疗领域，基因编辑的应用前景也很广阔。美国基因编辑研究者对肿瘤方面的研究较多，在治疗白血病方面，基因编辑的重要技术Car-T通过修改病人的T细胞，使之特异性识别肿瘤细胞进行清除，已取得重要进展。计划进行基因编辑治疗肺癌临床试验的卢铀团队介绍说，T淋巴细胞是人体内抗肿瘤的“斗士”，但T细胞中编码PD-1蛋白基因却可能“阻挠”其攻击肿瘤细胞。卢铀团队通过即将进行的试验，利用CRISPR-Cas9技术对T细胞进行基因编辑，选择性敲除T细胞中编码PD-1蛋白的基因，“激活”T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
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这些成就和努力都表明，基因编辑正在成为人类彻底征服癌症的重要工具。四川省人民医院儿童血液科医生周晨燕说，传统临床上应对癌症的手段主要有三种：手术、放疗和化疗，但手术一般只对早期癌症有效，放疗和化疗毒副作用大，会对病人的免疫系统造成严重损伤，有不少病人甚至支撑不过放化疗的痛苦。“基因编辑等细胞免疫疗法弥补了传统三种治疗手段的弊端，被认为是根治癌症的最大希望。”
在动植物育种和动物模型开发领域，很多具有优良性状的新品种正在出现。转基因植物成为人类重要食物来源，基因编辑鼠、基因编辑猪、基因编辑狗、基因编辑猴等科技渐趋成熟，为人类的医学实验、器官移植等提供了重要支撑。马文宾说，通过对猪的“人源化”，即将猪的部分基因替换成为人类对应基因，人类将来有望获得可靠的人源化蛋白或移植器官来源。
科学家们普遍认为，基因编辑将带来人类疾病治疗的“颠覆性革命”。在中山大学人类胚胎遗传性致病基因修复实验中，黄军就团队成功修复了人类胚胎中导致β型地中海贫血的基因。黄军就说，人类的很多疾病与基因遗传突变有关，比如地中海贫血、遗传性眼疾、癌症、老年痴呆症等。运用基因编辑技术，人类未来可以“修正”突变的基因，根治这些疾病。
“目前人类对很多致命疾病的药物治疗都只是在抑制病变、延缓恶化。未来，基因编辑技术将改变这一局面，为人类找到战胜疾病的全新路径。”松阳洲说。
韩序等专家认为，不远的未来，基因编辑技术可能会使基因诊断和基因治疗成为一种闭环服务，通过检测全基因组的方式来体检，发现问题后，整合有效工具进行基因治疗、细胞治疗，将无法治愈的疾病变成能够长期控制的慢性病。
我国科研水平已居世界“第二梯队”
目前，世界各国对基因编辑技术都予以高度重视，国际竞争日益激烈。在这一领域，我国相关科研水平已处于仅次于美国的世界“第二梯队”，具有比较明显的优势。
首次修改人类胚胎基因、首例基因编辑临床试验、首例基因敲除狗……这些“世界首创”充分表明我国基因编辑应用领域的科研能力、科研水平已经达到较高水平。一些西方研究者认为，在CRISPR/Cas9等基因编辑研究领域，中国的位置已是“世界第二”。
在科学家团队储备方面，我国同样位居前列。马文宾说，我国的基因编辑人才储备全世界都是数一数二的，目前在中国大约有100多个基因编辑团队。自然指数排行榜表明，中国生命科学方面的科研成果快速增长，在2012年到2014年之间有30%的增幅。“这说明充足的人才储备正在对包括基因编辑在内的中国生命科学研究产生深刻影响，相关科研的潜力、爆发力都极为可观。”马文宾说。
而作为全球最大的基因编辑应用市场，我国还拥有明显的“科技聚合”优势。松阳洲说，近年来，一些世界顶尖基因编辑团队都非常关注中国市场，随着应用的演进，市场的进一步开拓，中国有望成为世界基因编辑领域的资本、人才集聚地。
不过，我国在基因编辑领域与世界顶尖水平也存在不少差距。主要表现在原创研究少，核心专利少，未来的技术演进受制于人。接受采访的科学家们说，目前我国关于基因编辑技术的研究集中于开发或应用，其核心技术都来自国外。国外专利垄断将成为中国基因编辑技术发展的瓶颈。
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知识积累加速将迎来“大爆发”
“在基因编辑研究试验领域，数据积累正在加速进行，一年的数据量是以往几十年的总和。关键性突破正在实现，技术成果将迎来爆发式增长。”马文宾说。
随着近年来关键技术取得突破性进展，生物技术、尤其是基因编辑领域，已成为全球学界和产业界共同关注的热点。不少业内专家认为，当前基因编辑的发展处于重大机遇期，各国均在加强基因编辑相关研究的投入，知识积累已在爆发前夜。未来基因编辑可能在工具研究和应用研究领域取得交替突破。
一方面是工具研究有可能出现重大突破。今年，河北科技大学韩春雨团队宣布发明NgAgo-gDNA技术，这是一项有别于CRISPR-Cas9的新技术。尽管这一学术成果目前仍存在许多争议，但科学家们普遍认为，随着数据、知识的快速积累，新工具、新技术的出现“指日可待”。
另一方面，基因编辑技术的应用研究前景同样广阔。华大基因基因编辑部主任王健举例说，基因编辑技术目前只在遗传信息有部分应用，未来还会扩展到RNA编辑、表观遗传调控等方向，“如果和影像学的发展类比，目前的基因编辑就像还处在影像学的B超、X光时期，CT、MRI还没有开发出来，但以后一定会研究得越来越深入。”黄军就认为，仅以当前的基因编辑工具，应用开发就存在巨大空间，而随着科技进步和工具迭代，相关应用成果将出现爆发式增长。
科学家们建议，在全球基因编辑研究的关键时期，我国应该科学引导公众对于基因编辑的客观理解，大力推动基因编辑的基础研究，进一步拓展应用研究。当然，由于基因编辑涉及伦理问题，相关研究也应该受到严格监控和管理。“人类发现自身奥秘的征程必须被合理、严格地管控。既要防止因噎废食导致科学停滞不前，又要防止经修改的基因成为人类基因库中的一员，打开人为改变人类进化进程的‘潘多拉魔盒’。”松阳洲说。
“大力”狗“斑点”羊：基因编辑的中国突破
基因敲除猴：从灵长类亲戚看人类
全球首只经过基因靶向修饰的小猴在云南诞生，标志着我国在转基因灵长类动物模型研究方面取得重大突破。
该研究成果2014年1月30日在国际权威科学期刊《细胞》(Cell)上发表后，受到全球科学界关注。
图为2014年1月10日拍摄的世界首例经过CRISPR/Cas9基因靶向修饰的两只小猴。（云南中科灵长类生物医学重点实验室供图）中新社发
2013年10月，1个基因敲除的猕猴出生；11月，3个基因敲除的食蟹猴出生。目前，8只猴存活状态良好。由云南中科灵长类生物医学重点实验室季维智、牛昱宇研究小组与南京医科大学、南京大学、中科院动物研究所等合作，运用转基因技术成功实现了灵长类动物的特定基因的定点修饰。这是人类首次将基因修饰技术用于大小鼠等啮齿类动物之外的灵长类动物，表明与人类高度相似的灵长类动物不仅可以实现基因的定点突变，还可以同时进行多基因的同时修饰。而且对理解生命的发育和人类疾病的发生与防治将产生重大影响。
人类胚胎基因修改：阻止致病突变
2015年4月，中山大学黄军就团队发表全球第一篇有关利用CRISPR技术修改人类胚胎基因的报告。据披露，该团队利用CRISPR技术成功修改人类胚胎的一个基因，阻止这一基因上的突变导致地中海贫血症。
尽管实验使用的是医院丢弃的异常胚胎，但由于涉及学术伦理，这一成果在获得广泛关注的同时也引发激烈争议。但黄军就认为，这项实验能帮助探讨一些重大疾病在基因层面的成因，并有助于研究胚胎发育过程中基因所发挥的作用。
2015年12月，黄军就入选《自然》杂志2015年度对全球科学界产生重大影响的十大人物。
“大力神”“天狗”：敲除基因更强壮
2015年10月，《分子细胞生物学杂志》在线发表基因敲除狗相关研究成果。中国科学院广州生物医药与健康研究院和南京大学-南京生物医药研究院、广州医药研究总院等合作，利用CRISPR/Cas9技术成功培育两只肌肉生长抑制素基因敲除狗，在世界上首次建立了狗的基因打靶技术体系。这两只基因敲除狗是比格犬，被研究团队命名为“大力神”和“天狗”。
“大力神”和“天狗”（来源：南方网）
肌肉生长抑制素基因对骨骼肌生长具有抑制作用。被敲除后，狗的肌肉生长发育能力增强，成年后将具有更发达的肌肉，预计会有更强的奔跑能力。
基因修饰猪：为糖尿病人提供胰岛素
2016年3月，《分子细胞生物学杂志》在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组的研究成果。该研究利用基因编辑技术对猪胰岛素基因进行无痕定点修饰，使猪胰岛素基因编码生产人胰岛素，成功建立了完全分泌人胰岛素的基因编辑猪。
人源化胰岛素基因修饰猪可为糖尿病治疗提供人胰岛素，也可为临床异种胰岛移植治疗提供更理想的供体来源。
据介绍，医学界目前对糖尿病的治疗广泛使用了猪源胰岛素，但由于猪胰岛素蛋白与人胰岛素蛋白存在一个氨基酸的差异，导致效用降低，长期使用也容易诱发抗体产生。
斑点绵羊：羊毛天然有色不用染
2016年3月，新疆畜牧科学院利用基因组编辑技术首次获得不同毛色的遗传修饰绵羊。这是科学家首次运用基因技术改变大型动物皮毛或外表颜色。此前，通过编辑基因改变动物颜色的尝试仅限于老鼠。
新疆畜牧科学院利用基因组编辑技术在国际上首次获得不同毛色的遗传修饰绵羊。图为出生后约两个月的遗传修饰细毛羊羊羔（4月27日摄）。新华社发
实验编辑了影响绵羊毛色的Asip基因。这些遗传修饰绵羊的皮毛有的像奶牛，有的像斑点狗，有的像未调和的卡布奇诺。
研究人员说，项目有严肃的科学和商业目的。消费者未来将买到不同颜色的非染色羊毛制品，而宠物主人也可以订购定制皮毛颜色的宠物。（新华每日电讯记者王凯蕾、孙飞、董小红、齐雷杰 ）