虚惊一场，红细胞碎片增多竟是因为它！
检验医学
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外周血红细胞碎片增多，除标本溶血外，往往提示红细胞在血管内发生破裂，是对血栓性微血管病性贫血（TMA）具有重要诊断价值的形态学线索。TMA是一类危急的疾病，如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）和DIC等。正因如此，外周血中红细胞碎片增多被认为是血常规的形态学危急值，需要得到检验工作人员的高度重视。
上午审核血常规报告时遇到一份三系减少的报告，仪器提示16%有核红，按照复检规则予以镜检。在镜检时，除了有核红细胞易见以外居然还在多个视野中均发现了红细胞碎片身影（见下图）。
当血小板减少遇上有核红细胞及红细胞碎片增多时，让我顿时紧张起来，心里不禁在想难道又是一例TTP？（不久前才遇到一例，见《危情时速：重度血小板减少的侦探之路》）如果是的话，那必须得马上提醒临床和患者。想到这，首先看看患者有无其他检查资料可以佐证自己的判断吧。结果一查心里更加疑惑了，该患者为普通门诊病人首次就诊未留联系方式，且只做了血常规检查。如果患者病情较急，不是应该直接急诊然后同时做一些检查进行排查吗？居然如此淡定，难道另有玄机？
首先我想到的是如果是TMA，那肯定会有溶血性贫血的特征表现。虽然有核红细胞增多，但患者同时三系减少，不能排除恶性血液病。因此我补做了网织红并离心血常规标本加做乳酸脱氢酶和胆红素，结果如下：
项目 | 结果 | 参考值 |
Ret（×1012/L） | 0.045 | 0.04-0.08 |
Ret% | 2.8 | 0.8-2.1 |
总胆红素（umol/L） | 51.7 | 3.4-17.1 |
直接胆红素（umol/L） | 17.5 | 0-6 |
乳酸脱氢酶（U/L） | 1237 | 120-250 |
虽说网织红比例、乳酸脱氢酶和间接胆红素都升高，似乎证实了体内溶血的发生，但经验告诉我该溶血表现有蹊跷。为什么这么说？其一，网织红比例虽增高，但升高幅度却非常小。正常网织红外周血一天左右即可转化为成熟红细胞，但在贫血状态下，幼稚网织红提前释放入血导致网织红在外周血存活时间延长，从而造成网织红增多的假象，为了校正这种情况，于是就有了网织红细胞生成指数（reticulocyteproduction inde，RPI）的概念。
（正常值为1）
溶血性贫血时，若骨髓功能正常：RPI升高3～7倍；若骨髓功能受损：RPI上升与贫血程度不一致，升高不超过2倍。当RPI降低，而骨髓中含有许多有核红细胞：有无效红细胞生成即原位溶血。经过计算该患者RPI指数仅有0.69，且外周血有核红增多，说明存在无效造血。其二，虽然间胆水平升高，但通过计算不难发现其间胆比例只有66.2%，在之前分享的文章《间接胆红素升高=溶血？》中说过其实正常人间胆比例就在60%左右，典型的溶血性疾病其间胆比例往往高达80%左右。这说明该患者体内红细胞破坏很有可能是一个慢性过程，所以肝脏能够通过代偿适应这种状态。而不像急性溶血性疾病那样，短时间增多的间接胆红素超过了肝脏的转化能力。因此我认为该溶血性质并不符合TMA的特征，而是一种原位溶血导致的胆红素升高。那么造成原位溶血的原因是什么？
原位溶血的原因包括获得性和遗传性两种情况，前者如骨髓增生异常综合症，巨幼细胞性贫血，珠蛋白合成障碍性贫血（海洋性贫血或异常血红蛋白病）等，后者如先天性红系造血异常性贫血。此时我才注意到之前因过度关注红细胞碎片而忽略的其它红细胞参数，其中MCV高达138.5fl，但MCHC也高达369g/l。是红细胞聚集还是巨幼贫？再次观察血涂片，发现如下特点（见下图）：1.该片中晚幼红较平时常见晚幼红要大，胞浆丰富。从形态和胞质颜色与成熟红细胞接近，但就是多一个核，有“核幼浆老”的感觉；2.全片中性粒细胞以分叶核为主，4-5叶核比例高，核右移；3.红细胞散在分布无聚集，无异常细胞。通过这三点，考虑巨幼细胞性贫血的可能性大。
除此之外，我还注意到网织红血红蛋白含量40.3pg超过参考上限38.8pg。结合刚才的推测，我认为造成这种现象的原因是由于核酸合成降低导致幼红细胞发育成熟障碍，但铁无缺乏，因此看到了这种有核红胞浆已发育成熟但核仍无法脱出的表现。
如果是巨幼细胞性贫血，那叶酸及VitB12应该是缺乏的，而我们科并为开展这两项检查。怎么办？这时我想起了产检中，可通过检查同型半胱氨酸（HCY）来反映有无叶酸缺乏。这是因为HCY在叶酸及VitB12的催化下，经过一系列代谢转化为无毒的产物。当叶酸及VitB12缺乏时即可造成HCY在体内的蓄积。将标本上机后，查得HCY水平超出检测上限，因此可以证明患者可能存在严重的叶酸及VitB12缺乏。最后一个问题，红细胞碎片又是怎么来的呢？
其实造成这种困惑是由于对红细胞碎片的认识不全面所导致的，红细胞碎片其实是一个笼统的称呼，其中对TMA具有诊断价值的红细胞碎片应称之为裂片红细胞。形成裂片红细胞的机制是红细胞膜被内皮细胞表面的纤维蛋白丝机械性损伤，或是血液中产生大量漩涡振荡所致。国际止血与血栓委员会（ICSH）认为裂片红细胞>1%是诊断成人TMA的充分形态学依据。除了裂片红细胞，还有些红细胞碎片主要见于非TMA相关的遗传性或获得性红细胞疾病（如红细胞膜缺陷、地中海贫血、巨幼细胞性贫血、原发性骨髓纤维化和灼伤），这些疾病中红细胞碎片形态呈现高度多样性并伴随显著的红细胞大小不均和形态异常，不能作为TMA诊断的特征性形态变化。为此，ICSH专门对裂片红细胞的形态特点提出了相应的标准，以规范裂片红细胞辨识与定量。通常情况下，衰老或有缺陷红细胞的破坏场所主要在脾脏与肝脏的单核-巨噬细胞系统中，红细胞破坏后被巨噬细胞所吞噬，加上脾脏特殊的结构因此很少有红细胞碎片进入外周血。而巨幼细胞性贫血的特点是无效造血即原位溶血，此时红细胞主要在骨髓中破坏，不能像脾脏一样完全扣留清除红细胞碎片，从而导致外周血中红细胞碎片增多。
巨幼细胞性贫血是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的一组贫血，主要系体内缺乏VitB12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。后面了解到该患者有过胃切除史，这也是导致其VitB12缺乏的病理基础，因为胃壁细胞丢失导致内因子分泌减少，从而影响VitB12的吸收。本症外周血特点是呈大红细胞性贫血，红细胞大小不等。偶有有核红，中性粒细胞分叶过多（5叶核>5%或有6叶者），网织红细胞减少或正常。血小板减少常见，严重者可出现全血细胞减少。幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。至此，通过分析使我更加清楚认识了红细胞碎片和巨幼细胞性贫血的病理特点，使该报告中的所有异常结果都得到了合理的解释。
参考文献：
[1]王吉耀.内科学（八年制）[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010.
[2]刘成玉，罗春丽.临床检验基础[M].5版.北京：人民卫生出版社，2012.
[3]鲁伟.国际血液学标准委员会关于裂红细胞的标准化及临床应用建议[J].临床检验杂志,2014,32(06):478-479.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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