合生元首席科学官：母乳寡糖，婴幼儿配方奶粉新创新
【FBIF2016演讲文稿（整理）】
演讲嘉宾:Patrice Malard，首席科学官，合生元生物制品有限公司
今天演讲主要围绕这几点展开，首先是介绍一下公司的情况，讲一下过去几年婴儿配方奶的创新，再讲一下HMO（母乳寡糖），我想这将会是未来婴儿配方奶的非常重要的话题。不仅仅是婴儿配方奶，对其他的配方奶也会有很大的影响，最后我给大家介绍一下未来的展望。
首先讲一下合生元公司的情况，合生元是一家中国企业。我们是婴儿配方奶的第一家中国企业，1999年创立的公司。最开始建立这个公司，是因为当时中国很多的企业婴儿配方奶里面都有非常多的抗生素，这对婴儿不好。原来我们做很多的产品，后来主要做婴儿产品，其中一个非常重要的产品就是婴儿配方奶，那是2008年开始做婴儿健康和婴儿护理的产品，目前我们已经在香港上市。2013年，我们开始在法国进行大量的投资，与一位法国伙伴一起合作，我想这是中国企业与法国公司合作的唯一一个例子。我们和法国的农民合作社合作，希望通过这种方式在法国开一家工厂。我们做了许多研究关于HMO。
大家都知道创新是一个非常复杂的过程。首先要有市场需求，要对市场做一个非常好的评估。可能要对你的产品进行进一步的提高，或者做包装和价格方面的调整，确定市场需求。第二，要看到技术的可行性，比如说纳米技术，纳米技术应该还没有进入化妆品行业，因为消费者还没有很好地接受这个东西，尽管这个技术能够带来好处。第三，要考虑的是市场管制，这个市场是怎样管制的，这很重要。
婴儿配方奶行业要完全合规非常重要，所有这些还不够，还需要消费者的接受，就是客户期望的问题，而且并不是每次都一样。客户需要这个产品，你要把这个东西介绍给客户，让客户明白你能给他们创造什么新的价值才可以。对于做婴儿配方奶的我们来说，你将来实现的目标就是管制上面的要求，那么管制上面的要求需要满足前面所有的标准，比如说临床实验要求、安全要求等，然后你才能开始卖你的产品。过去10年婴儿配方奶的发展确实有一些创新。总的来说，在婴儿配方奶市场，我们希望能够促进婴儿的消化，并且实现营养的平衡。首先创新是从益生菌开始的，做这个创新的公司现在在中国市场做得不错。还有益生元，使食品里面有更多的有益菌。这都是几年前市场上推出的产品，再有就是核苷酸，还有一些包括乳蛋白，水解蛋白在内的非常重要的创新。我们公司在2008年也推出了一个创新，钙吸收是非常重要的创新，后面又出现了一些新的创新，比如说DHA、叶黄素等。我这边放了一个表（图1）。我们讲创新的时候，需要考虑到时机，时机对于创新来说是非常重要的，因为创新要花时间。而且你需要在恰当的时机推出创新，有的时候早了也不行，消费者没准备好接受你的产品，晚了也不行，否则就错过这个机会了。
下面讲第三点就是合生元在婴儿配方奶的创新。我觉得这是一个旅程，为什么是一个旅程呢？我给大家介绍一下母乳寡糖是如何被发现的，又是如何被应用到婴儿配方奶当中的。首先什么是母乳寡糖？其实这也不是很新的概念，我可以给大家介绍一下。然后我会介绍一下新陈代谢的机制，介绍一下益生元。另外也会介绍一下抗菌剂，这对婴儿来说也很重要，同时成人也会需要，这就是HMO的旅程。
讲到旅程，最早可以追溯到1899年，法国有一位叫Tissier的医生， 20世纪之交他在巴黎的研究所工作，他发现了益生元，他在分析婴儿粪便的时候，发现粪便中含有一些细菌，就为它们命名了。这种细菌只有在母乳喂养的婴儿粪便中才有，而奶粉喂养的就没有。他把这种细菌做了分类和提取，他发现食用奶粉的婴儿会腹泻是比较普遍的现象，但是母乳喂养的就不存在。于是他便展开了研究，发现母乳对于形成婴幼儿的肠道有一种特殊的成分。之后又有几位研究者，一位是瑞士的研究者Gyorgy，他发现母乳中乳酸菌双歧杆菌的含量和其他乳品是不一样的，而且母乳的初乳中的含量与牛、羊所含的成分也是不同。他觉得这和前面的研究者所得出的结论相关，就想把里面的成分做提取和分离，找牛乳中那些不含有的成分。
图2
1957年，他对母乳寡糖就进行了研究，并首次在母乳中发现了寡糖的存在，然后在母乳喂养的婴儿的粪便中也提取出了寡糖，而牛奶喂养的就没有。母乳寡糖是一种特殊成分，结构也不一样。乳糖的基础是乳糖和葡萄糖，而母乳寡糖的结构成分不一样，主要的成分是岩藻糖，这样的发现很重要。我们看母乳寡糖他们有着不同的结构，但是这结构的组合和逻辑非常相似。我们已经识别了150—200种不同的母乳寡糖（图2）。有一些母乳寡糖是比较普遍的，像这种左上角的寡糖在母乳中占到50%。通过母乳和婴儿粪便在1967年我们又发现了两种不同的寡糖。母乳寡糖与分泌精是有联系的，不光是血和白细胞，在其他的分泌精当中都能找到这种寡糖相联系的证据。到了1984年，这些分泌精被认为是岩藻糖转移酶，这是一个非常重要的发现。我给大家展示一下。所以我们把两种基因进行分离，有些基因在人体中形成变异，这种变异是非常普遍的，尤其是在中国人中，30%的人出现变异。也就是30%的母亲没有办法产生这种岩藻糖，这个数字要比欧洲大，欧洲大概在20%左右。通过这样的分析，我们就可以看到基因学以及寡糖之间的联系。这种母乳寡糖它起到的功能是非常好的。
我们来看一下母乳寡糖里面的营养成分和牛乳之间的差别是什么，首先牛乳它的蛋白质含量更高。母乳是12，牛乳是35。含量差不多，乳糖含量牛乳更高一些，但是你再看寡糖，母乳比牛乳高得多。所以合生元和其他公司所关心的是不断改善其他的产品，让我们的产品更加接近母乳。虽然我们知道很困难，牛乳没办法满足婴儿所需的各种各样的成分，但是我们希望把产品更向母乳靠近。
什么是母乳寡糖？它是人乳中最丰富的组成部分。这和牛乳是不一样的，此外，这个母乳寡糖它的组合结构是遵循基本框架的。现在我们已经识别了超过150种的母乳寡糖。前面给大家介绍了主要的母乳寡糖占到主要母乳寡糖的60%的。此外母乳寡糖的组成结构上，人与人之间都是不同的。现在婴儿配方奶中还没有母乳寡糖，在配方奶中这种寡糖的成分结构与母乳中的不一样。虽然还有一些寡糖，但是与母乳寡糖不一样，它可以有母乳寡糖的功能，但是没办法实现所有的功能。看一下母乳寡糖的新陈代谢，一些肌理。比如说这个孩子是吃母乳的，这个母乳寡糖进入他的肠道能起到更好的功能，比如说促进吸收，最后反映在孩子的粪便中。而且母乳寡糖PhD是比较低的，胰腺会产生相应的酶，起到其他的寡糖没办法起到的功能。待会儿看一看母乳寡糖起到的功能是什么。五、六十年代，研究就发现了母乳寡糖的作用，但是却没有具体分辨具体的成分是什么。
母乳寡糖它可以帮助人体产生好的细菌。不好的细菌是没办法帮助体内吸收。好的细菌就可以吸收前面我为大家介绍的分子，而坏的细菌是没办法吸收这种分子的。因为吸收以后会带来这样的结果：首先会产生细胞外的唾液酸酶，会在寡糖外部进行分解，然后会把寡糖进行吸收，然后形成新陈代谢的作用。然后产生岩藻糖苷酶，这对细胞而言，尤其是对细胞提供营养成分是非常重要的要素。其中有一个重要的细菌就是双歧杆菌，这是很早就被发现的。这是在母乳喂养婴儿粪便中提取出来的细菌。这种细菌它会在细胞内把母乳寡糖进行分解。此外，它会把母乳寡糖当成食物，之后还可以进一步地提升，让好的细菌生长，形成一个良好的环境，形成所谓的长双歧杆菌。双歧杆菌有着独特的结构，是消化道微生物群的主要部分。尤其是对健康婴幼儿来说，它肠道里面存在大量的这种双歧杆菌。为什么母乳寡糖这么重要呢？是因为里面还有一个叫抗菌剂。每个细菌会有自己独特的结构，它可能会和不同的细菌结构相结合，或者是与细胞结合，而母乳寡糖抗菌剂就能阻止这样一个过程，如果使用牛乳产品的婴儿有这种成分的话，就会锁住它并生成抗凝结剂，就不会感染。这个就是母乳寡糖中所含有的抗凝结剂和抗菌剂，对不同的细菌都是有这样的抑制作用。比如说有的细菌是针对大肠杆菌，有的是有着抑制作用。因为大肠杆菌在很多情况下导致了婴儿的腹泻。
像前面所说，母乳寡糖对于婴儿的健康很重要，对于成年人的健康也很重要。我们可以看到母乳寡糖这种物质，它可以把好的细菌进行良好的结合。同时还可以减少绿脓杆菌。这样就可以通过摄入母乳寡糖，减少这种绿脓杆菌的感染。由于现在有很多细菌抗体，那么使用这种母乳寡糖就可以减少细菌的感染，减少发病率。就是因为前面我们所讲的母乳寡糖有这种抗凝结剂和抗菌剂的作用，减少腹泻发生的可能性，同时也可以减少不好的细菌产生感染的可能性。这是一个研究，它研究了成人以及婴儿腹泻带来的致病原因和相应的方法。母乳寡糖对于治疗婴儿的腹泻可以起到很好的作用，可以通过添加母乳寡糖来减少感染所带来的腹泻，这就是母乳寡糖很重要的第二个原因，就是含有抗凝拮剂和抗菌的作用。
图3
那母乳寡糖究竟起到什么作用，为什么我们这么感兴趣呢？我们看这张图（图3），过去和现在有很大的不同，过去大部分都是母乳喂养，但是现在中国大部分的婴儿是奶粉喂养。而且现在中国越来越多出现了剖腹产。比如说在上海，50%的母亲和新生儿都是剖腹产。那么用剖腹产的婴儿就更容易受到病菌侵扰，而且又是使用牛奶喂养的，这样一来，婴儿就没有办法获得母乳中的有益成分。这就是为什么HMO问题不是说还带着问号，我们还是非常确信HMO是非常重要的。1993年开始可以通过化学法生产HMO，并且在实验室能通过发酵利用酶来生产HMO。现在已经到了2016年，经过这么多年的发现，有些个公司已经能够生产HMO了。并且已经有了行业规模。主要是两条线，一个是化学合成的，另一个是用酶或者是细菌来进行发酵。虽然产能现在仍然不是很大，但是在提高，而且还会进一步提高，我觉得可能明年就会快速增长。
如果看一下管制方面，我说管制非常重要，已经有两家公司在美国注册了这个产品。获得了GRAS，现在有人已经拿到这个地位，而且注册以后是在婴儿使用中，还有婴幼儿产品，以及一般的营养品和膳食补充剂。所以现在已经是可以做到了，这是美国的情况。在欧洲已经有一家公司注册了，现在另外一个正在准备注册，年底应该就可以注册完成。那是否很快进入中国呢？我希望很快进入中国，在这方面已经有过很多的讨论，但是还要等美国、欧洲那边食品监管这方面的工作进一步推广，才能进入中国。一般说，先是FDA批准以后才会进入中国，我希望时间不会太长，因为这是婴儿配方奶非常重要的创新，前面我们看到了创新是要经历很长时间才最终实现的，但是现在已经做好准备了。
图4
我们还成立了一个合生元营养和关爱学院，这是一个研究机构，是非盈利的组织。我们在中国有线上和线下的各种平台用于沟通，如果大家有一些专业性的问题都可以在上面问。这个平台很大（图4），现在已经有五千多个注册的医生和营养师了，还有一些学者在上面提供各种建议，或者组织一些研讨会。我们在这方面做的主要工作，就是在广州建立了一个平台，今天我们利用一些方法去分析肠胃健康已经很简单的了，中国在这方面的经历也是不错的。对于母亲、婴儿以及人乳里面的细菌进行分析现在都比较容易了。我认为这是HMO 发展方向的基础。首先我们确实看到了有一些内部的差异，我们产品效用受到具体影响。第二个，我们的产品必须要在肠胃细菌群进行验证，验证我们的效果才可以。因为我们知道肠道菌对于我们人体非常重要，对于产品开发、产品测试来说这都是很重要。我们和梅里埃营养科学集团合作，签订了协议，把这个平台建在了广州。我们有新的技术中心，这是去年6月新开的技术中心。我们和法国集团有非常紧密的合作，但是在中国我们也与很多的合作方。前面我已经说到了，中国在这方面的技术很强，也非常先进。我们在研究方面做了大量工作，关于人乳对细菌群的影响，我们这里有一个很大的数据库，包括我们的产品对于母婴喂养的数据、一些个样品。可能5年、10年以后还会回来看。当技术更加发达的时候，我们会看一下，是否能发现更多对婴儿健康的东西。
我想通过对HMO的介绍，希望大家觉得学到了东西，这是一个创新的过程。20年前我们是无法想象我们能够推出这样的创新的。
问答环节
提问：您好，我有两个问题。第一个问题是你讲了母乳寡糖，然后又讲到两种生产方法，一种是有机的，一种是化学的。我想问的是制造的过程中，使用发酵生产是否有包含转基因？如果有的话，在婴儿配方奶里面加HMO的转基因你有什么想法？还有细菌分解出酶，把HMO分解成更小的块才能吸收。现在的HMO 可能在整个的补充短的链比长的链更容易吸收，现在大家推的都是短链的，您怎样看？
Patrice Malard：是的，有化学路径，它很复杂，会使用很多的化学品，这需要非常小心，但是我所说的方法已经通过安全测试了。关于技术这个问题，对于HMO你得有一套系统，就是你需要有一种细菌，比如说大肠里面的大肠杆菌这种东西，可以发挥作用，还需要乳糖等这些进入到细菌，然后从细菌出来，这个是和酶一样的。酶或者是这种细菌只是一种酶的形式，这不是转基因产品，因为产品里面没有任何的DHA，是非常好的产品，非常明确的生产程序。当然GRAS申请以及FDA的申请已经通过了。我明白您的问题，但是对我们来说，我们的立场是绝对不会有转基因添加。对于第二个问题，短链、长链的问题。我想有可能是的，因为链接是一样的，所以链接上可能有变化，也就意味着小的比大的寡糖更活跃。
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