神经系统软体征预测精神分裂症患者的言语性幻听

背景

神经系统软体征(neurological soft signs, NSS)是指轻微、非特异的、不能定位的脑损，反映了大脑特定区域的功能障碍，如皮层下与皮层区域、皮层区域与皮层区域之间的连接异常。NSS主要包括运动协调、感觉整合功能的异常，以及在进行复杂的序列运动时难以抑制关联运动等。

基于维度的系统神经科学可能更准确地描述疾病的病理生理学，更容易提出特定的药物治疗靶点。近年来，探讨精神障碍患者基本功能的研究数量急剧增加。作为这一发展的结果，2019年，感觉运动系统功能障碍被推广为研究领域标准(RDoC)框架的重要补充。

然而，到目前为止，以往的研究几乎没有考虑到NSS与阳性症状，特别是言语性幻听 (auditory-verbal hallucinations, AVH) 之间的联系。最近的一项研究进一步支持了AVH和感觉运动功能障碍之间的特定关系。该研究表明，与无精神分裂性人格特质的个体相比，高精神分裂性人格特质和高AVH易感性的个体表现出显著更高的NSS。

本研究通过整合完善的临床/行为和生物学测量，并沿着功能谱从维度上分析这两种结构，以在SZ有选择地标记这种关系。研究使用心理测量学数据，结合对感觉运动功能和多模态磁共振成像(MRI)的详细检查，来探讨NSS、大脑结构和功能以及AVH之间的联系。

由于感觉运动域具体反映了感觉和运动功能的整合，本研究假设AVH的严重程度与NSS的整合功能(integrative functions, IF)有关，与妄想无关。最后，利用感兴趣区(region- of-interest, ROI)方法和逻辑回归模型进行分析，假设NSS评分、灰质体积(gray matter volume, GMV)和之前与NSS IF 域和AVH相关的特定脑区(如顶下小叶、颞上回、颞中回、中央旁小叶)的固有神经活动可以预测SZ患者AVH的严重程度。

方法

1、研究对象

在德国曼海姆精神卫生中心研究所精神病学和心理治疗科治疗的共76例连续病例。

2、临床评估

部分缓解定义为，根据阳性与阴性症状评估量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)总分，症状减轻大于25%。1周内招募患者进行检查，以确保最佳评估条件。参与者根据他们是否有AVH被分成两组。使用简易精神病学量表(Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS )项目12来确定AVH的严重程度。使用BPRS项目8、11和15的总和测量妄想。

从入组做临床评估到MRI检查时间均小于3天。

3、MRI数据采集：

一个静息状态扫描、两个结构扫描。

4、MRI数据处理：

计算每个体素中基于体素的形态测量(Voxel-based morphometry, VBM)的T1加权结构图像的灰质密度。

1)使用1.5mm³体素将图像分割成灰质、白质和脑脊液;

2)使用DARTEL方法进行标准化;

3)使用8mm高斯核平滑;

4)对rs-fMRI图像进行ReHo分析(聚类大小为27体素，平滑核为4mm);

5、数据分析：

先测试nAVH组和AVH组在年龄、性别、教育程度、奥氮平等效物(olanzapine equivalents, OLZ)、巴恩斯失语评定量表(Barnes Akathisia Rating Scale, BARS) (AVH、错觉和总得分)和NSS 整合功能、运动协调(motor coordination, MOCO)、复杂运动任务(complex motor task, COMT)、右/左和空间方向(right/left and spatial orientation, R/L/S/O)及硬体征(hard signs, HS)方面是否存在显著差异。

考虑到紧张症症状，两组间的潜在差异采用诺索夫紧张症量表(Northoff Catatonia Rating Scale, NCRS)总分检验。

接下来，通过调整年龄、性别、教育程度、OLZ、NCRS、BARS总分和异常不自主运动量表(Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)总分的部分相关性，调查了NSS和AVH严重程度，以及NSS和妄想严重程度之间的相关性。

在完整性方面，使用ANCOVAs调整年龄、性别、教育程度、OLZ、NCRS总分、BARS总分和AIMS总分，考虑到上述4个ROI，调查了脑结构和功能的组间差异。使用二元逻辑回归模型来检验4个ROI中的NSS评分、GMV和ReHo是否可以预测AVH。年龄、OLZ、NCRS总分、BARS总分和AIMS总分作为协变量。

通过分类表对预测的概率进行了验证。截断点设为0.5。用一个分类表来测量灵敏度(正确预测AVH患者的能力)和特异性(正确预测nAVH患者的能力)。使用分层多元回归模型来测试NSS评分、GMV和ReHo(根据年龄、OLZ、NCRS总分、BARS总分和AIMS总分进行调整)是否能预测妄想的严重程度。

结果

nAVH组(1.94±1.10)和AVH组(3.19±1.76)的平均NSS IF评分有显著性差异，t(74) =−3.61, P = .001, d = 0.85。nAVH(6.65±3.50)和AVH(9.14±4.12)运动协调评分差异有统计学意义，t(74) =−2.80, P = .006, d = 0.65。其他NSS得分(COMT、R/L/S/O和HS)在各组间无显著差异，p值>= .16。nAVH (p值均为>.29)和AVH (p值均为>.062)患者OLZ与感觉运动症状之间无明显偏相关。在部分相关分析中，NSS IF评分与AVH严重程度显著正相关，r = .360, P = .02, FDR校正。而在测试NSS和妄想严重程度之间的关联分析中，无显著相关，r = .027, P = .82, FDR校正。未观察到其他显著相关。

nAVH (p值均为>.29)和AVH (p值均为>.062)患者OLZ与感觉运动症状之间无明显偏相关。在部分相关分析中，NSS IF评分与AVH严重程度显著正相关，r = .360, P = .02, FDR校正。而在测试NSS和妄想严重程度之间的关联分析中，无显著相关，r = .027, P = .82, FDR校正。未观察到其他显著相关。

在基于ROI的分析中，中央旁小叶、右顶下小叶、颞中回和颞上回的GMV和ReHo在AVH和nAVH患者之间没有显著差异，所有p值>= .07，FDR校正。见表3，图1。

总体而言，模型评价结果表明逻辑模型比零模型更能拟合数据，X²(15, n = 76) = 34.10, P = .002。模型显示NSS IF评分和右顶下小叶 ReHo是AVH的显著预测因子。

分型表显示模型的敏感性为76.2%，特异性为82.3%。NSS IF和右顶下小叶的ReHo是AVH的显著预测因子，而GMV不是。

偏相关(n = 76) NSS表现与妄想之间的关系在调整了年龄、性别、教育程度、OLZ、NCRS总分、BARS总分和AIMS总分后没有显示出任何显著的相关性。

讨论

本研究使用心理测量学数据，结合感觉运动功能和多模态MRI的详细检查，来研究SZ患者的NSS、AVH和GMV与内在神经活动之间的关系。

本研究有三个主要的发现：AVH和nAVH患者的特定NSS亚域(即IF和MOCO)显著不同，且IF评分与AVH严重程度显著相关；这样的关系妄想并没有被检测到；在逻辑回归模型中，IF评分和右顶下小叶的ReHo是AVH的显著预测因子。这样的关系也与妄想无关。

关于NSS与AVH的关系，与感觉运动异常水平较低的SZ患者相比，IF得分较高的SZ患者表现出更严重的AVH，NSS水平较高的人表现出更严重的阳性症状（在正确执行站立、步态和串联行走时表现出困难，表现出对自我产生的运动(本体感觉)体验的监测失败）。这表明NSS和AVH之间的关系本质上是由感觉运动/听觉异常驱动的，而异常的(外侧前额叶)信念评价系统被认为是错觉形成的基础。本研究发现所有患者的右侧顶下小叶GMV和左侧颞上回GMV之间存在很强的相关性，r = .75, P < .001, n = 76。

关于预测AVH，第三个发现强调了顶下小叶在AVH中的关键作用。此外，提出了一种由感觉运动评估和MRI数据组成的模型，能够预测AVH，灵敏度为76.2%，特异性为82.3%。一般情况下，较高的NSS水平可能特别适用于SZ患者更严重的病程亚组，因为NSS与SZ患者抗精神病药物不良反应和治疗抵抗有关。这些数据表明，可观察和可测量的行为，如IF评分和AVH，在破坏大脑结构和功能回路方面具有相同的神经机制。值得注意的是，在导致AVH和NSS不同临床表型的认知和感觉运动缺陷中，顶下小叶起着至关重要的作用。NSS在首发精神病发作前和病程中均可观察到，且其神经发育起源明显。这可能与临床常规相关，因为可靠的客观预测特定的精神病理仍然缺乏。

本研究的优势包括样本量，假设驱动方法，综合心理测量和临床评估结合多模态MRI方法。局限性是：横断面设计、患者抗精神病药物的使用。不同感觉运动症状和体征的重叠。没有区分不同类型的发作性和持续性症状和难治性AVH，AVH组可能反映了临床和心理测量的异质性。在未来的研究中，有必要调查在跨诊断连续体中发现相同的区域，例如，在有AVH倾向的健康人群中，以及在其他表现为AVH和NSS的精神疾病中。该程序可以确定AVH/NSS的跨诊断机制，并对讨论当前精神障碍明确的分类产生积极影响。

结论

本研究为一种共同的病理生理机制提供了第一个证据：右顶下小叶的ReHo和NSS评分的改变能够预测SZ患者的AVH，该机制可导致不同的临床表型，如NSS和AVH。本研究结果支持了在感觉运动区域，异常的可观察行为和神经影像学导致AVH的观点。通过NSS和相关的(感觉-运动)网络对感觉运动功能障碍预测AVH的程度进行更深入的了解，有助于更好地制定个体化治疗方案，并更准确地预测超高精神病风险个体。

原文：Mor N ,  Hyunkyu L ,  Melissa F , et al. Online Social Cognition Training in Schizophrenia: A Double-Blind, Randomized, Controlled Multi-Site Clinical Trial[J]. Schizophrenia Bulletin, 2021, 47 (1): 108-117.

翻译：毛悟宇

排版：毛悟宇

审核：李  月