精神分裂症从感觉加工到认知、临床和功能障碍的分级路径

背景

认知障碍是精神分裂症的一个特征，也是功能结果的有力预测指标。脑电图生物标志物广泛用于精神分裂症的转化研究，以评估信息处理的多个阶段和神经机制。以往研究发现，感觉辨别的神经生理学指标（即MMN和 P3a 幅度）和伽马波段听觉稳态反应（ASSR）是广泛用于开发神经精神疾病新疗法的转化生物标志物。

尽管在转化和临床研究中，MMN、P3a 和 ASSR 在分别评估感觉辨别和神经同步性方面已被证明有用，但作为单独评估的生物标志物可能无法完全捕获精神分裂症认知障碍中潜在神经生理缺陷的异质性。最近研究发现MMN 和伽马波段 ASSR 与功能结果的双变量相关，一种新的有效连接和计算建模框架报告了该队列精神分裂症患者的颞叶网络 MMN 和伽马波段 ASSR 的异常。然而，目前尚不清楚MMN和伽马波段 ASSR 的测量是否有助于将精神分裂症的感觉辨别、神经认知、阴性症状和功能结果联系起来。

因此，本研究目的有两点，一是明确是否会通过神经认知受损和阴性症状增加导致早期听觉信息处理功能结果不佳；二是在精神分裂症患者和健康受试者的大样本中使用分层信息处理模型确定伽马同步测量是否有助于连接感觉辨别、神经认知、阴性症状和功能结果的路径。

方法

1、参与者

503 名健康对照受试者和 695 名精神分裂症患者。

2、测量方法

MMN和P3a：采用持续时间偏差的听觉oddball范式，其中偏差刺激的持续时间不同。从响应偏差刺激的 ERP 波形中减去响应标准刺激的 ERP 波形以显示 MMN/P3a 波形。

听觉稳态响应范式：听觉稳态刺激为 1 毫秒，在 500 毫秒的练习中以 40 赫兹呈现 93 分贝的咔嗒声。Fz 处的 ASSR 用于分析。使用短期傅立叶变换 (STFT) 进行时频分析，然后计算试验间相位相干性 (ITC) 和事件相关光谱扰动 (ERSP) ，将其作为 ASSR 的指标。通过对刺激时间（0~500 ms）和响应频率（35~45 Hz）的数据进行平均来计算平均 ITC 和 ERSP。

神经认知测量：采用福尼亚语言学习测试第二版(CVLT-II)的总学习分数和识别命名分量表用于评估语言学习，字母数字跨度测试分数和字母数字排序测试分数用于评估工作记忆。

阴性症状：使用阴性症状评估量表(SANS)评估阴性症状，包括五个方面：情感扁平化或迟钝、失语、意志力或冷漠、快感缺乏或社交性和注意力。其中注意力未纳入分析。

功能结果：使用因子分析确定功能量表(SOF)中最能反映日常活动和结果的项目。在分析中，提取了 SOF 的四个项目作为最能代表功能结果的第一个因素：生活安排的独立性（Independence）、短期规划（Plans）、财务管理/独立性（Finances）和整体功能水平（减值）。由于其余三个因素产生的特征值相对较低，并且由反映临床症状的项目组成，因此未将它们用于后续分析。

3、数据分析

使用结构方程模型 (SEM) 来总结使用潜在变量描述测量之间的关联。潜变量测量模型 (M0) 包括精神分裂症患者的感觉辨别、伽马波段 ASSR、认知、阴性症状和功能结果的潜变量。

1）潜在的感觉辨别变量由 MMN 和 P3a 表示；

2）潜在的伽马波段 ASSR 变量由 ITC 和 ERSP 表示；

3）潜在认知变量由CVLT-II的总学习分数、识别命名、字母数字跨度测试和字母数字排序表示；

4）潜在的阴性症状变量由情感扁平化或钝化、失语、意志力或冷漠、快感缺乏或社交性表示；

5）潜在的功能结果变量由 SOF 独立性、短期规划、财务管理/独立性和整体功能水平表示。

拟合了一系列路径模型。第一个模型（M1）假设从认知到阴性症状和从阴性症状到功能结果的偶然路径，这是一个完善的精神分裂症理论模型，但不包括脑电图变量的因果路径。第二个模型（M2）增加了神经生理指标和认知之间的因果关系，第三个模型（M3）增加了神经生理指标和阴性症状之间的因果关系，第四个模型（M4）增加了神经生理指标和功能结果之间的因果关系（图1）。

图1 感觉辨别、伽马波段 ASSR、认知、阴性症状和功能结果结构之间关联的路径模型

结果

1、健康对照者与精神分裂症患者感觉辨别指数、伽马波段ASSR指数及认知的差异

由 MMN (d = 0.69) 和 P3a 幅度 (d = 0.67) 测量的感觉辨别力，由 ITC (d = 0.44) 和 ERSP (d = 0.39) 测量的伽马波段 ASSR，CVLT-II 总学习分数 (d = 1.21 )、CVLT-II 识别命名 (d = 0.58)、字母数字跨度 (d = 0.76) 和字母数字测序 (d = 1.15) 在精神分裂症患者中均显著低于健康对照组。

2、精神分裂症患者的结构方程建模

在这些模型中，M3模型拟合指数最好（指数之间的相关性如表1所示）。在这个模型中，所有观察到的指标和潜在变量之间、感觉辨别和认知之间显著关联；感觉辨别和阴性症状之间显著关联；伽玛波段 ASSR 和认知之间显著关联；认知与阴性症状之间显著关联；以及阴性症状和功能结果之间显著关联。相反，在伽马波段 ASSR 和阴性症状之间观察不到显著的关联。因此，最终模型定为M5（图2）——M3中的所有非显著关联都被省略了。

图2 M5路径模型

讨论

研究证实了早期听觉信息处理的脑电图生物标志物显著增加了对精神分裂症患者认知、临床和功能障碍的理解。此外，结果表明，感觉辨别和伽马波段 ASSR 的脑电图测量可以放置在一个层次框架中，将这些低级感觉处理中的损伤与精神分裂症患者的高阶认知、临床和社会心理结果联系起来。

虽然之前的研究表明，认知与功能结果的相关性比与阴性症状的相关性更强，但目前的研究表明，认知与阴性症状的相关性比与功能性结果的相关性更显著。在两项研究中观察到的认知、症状和功能测量之间的相对路径强度的差异可能是由于使用了不同的认知和功能结果测量。

与 MMN/P3a 测量相比，在当前研究中未观察到伽马波段 ASSR 对阴性症状的直接影响。MMN/P3a与ASSR对阴性症状的解离可能与MMN的神经病理机制差异和精神分裂症患者的伽马波段ASSR损伤有关。MMN反映NMDA受体功能，阳性和阴性症状都与氯胺酮导致 NMDA 受体功能受损有关。因此，NMDA 受体功能障碍对皮质微电路的不同影响可能导致 MMN 和伽马波段 ASSR 对精神分裂症患者阴性症状的影响不同。

结论

该研究表明，感觉辨别和伽马波段 ASSR 的神经生理学指标对神经认知、症状和功能产生了独特的分层、“自下而上”的影响。感觉辨别测量显示对神经认知和阴性症状有直接影响，而伽马波段 ASSR 对患者的神经认知有直接影响。需要继续研究 MMN/P3a 和 伽马波段 ASSR 异常网络背后的神经机制，以阐明精神分裂症的病理生理学和新型治疗干预措施的开发。

思考

MMN/P3a 和伽马波段 ASSR 互补但不同的 EEG 生物标志物提高了我们对精神分裂症临床相关缺陷的分层/自下而上性质的理解。研究者可以尝试协同多个指标探索疾病的异常网络机制。

该研究为横断面研究，基于精神分裂症疾病的复杂性，会受到药物、疾病阶段等因素的影响，因此还需纵向研究进行进一步验证。

原文：Koshiyama D, Thomas M L, Miyakoshi M, et al. Hierarchical pathways from sensory processing to cognitive, clinical, and functional impairments in schizophrenia[J]. Schizophrenia Bulletin, 2021, 47(2): 373-385.

翻译：陈  苗

排版：毛悟宇

审核：李  月