抑郁症患者外周血炎症标志物：对电休克治疗的反应及与认知表现的关系

背景

抑郁症是全球致残的主要原因。然而，抑郁症的生物学基础和抗抑郁治疗的作用机制仍不完全清楚。炎症反应可能发挥作用。体内研究提供了令人信服的证据，证明全身或中枢炎症介质，如炎症原脂多糖(LPS)或促炎细胞因子白细胞介素-1 (IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，可诱导病态行为。病态行为与抑郁样行为重叠，包括快感缺乏、厌食、活动减少、疼痛和睡眠障碍。一些meta分析检查了抑郁症患者的炎症介质，其中大多数集中在经典的促炎细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α、促炎急性期蛋白c反应蛋白(CRP)和抗炎细胞因子IL-10。因此，本研究专注于测量血浆CRP、IL-1β、IL-10、IL-6和TNF-α蛋白浓度。

电休克治疗(ECT)仍然是目前最有效的急性抗抑郁治疗，对严重的难治性抑郁症有益。与抗抑郁药物对炎症介质影响的报道一致，ECT也可以影响先天免疫系统。认知功能障碍通常在重度抑郁症患者各个认知领域都有缺陷。炎症介质，如IL-6、TNF-α和CRP，在学习和记忆以及大脑可塑性方面发挥关键作用。使用电休克治疗治疗抑郁症往往受到认知副作用的限制。最近，有研究表明，电休克治疗的促炎症特征与认知功能下降有关。然而，这方面的研究还比较匮乏。在此基础上，我们试图进一步研究炎症和认知之间的关系。

本研究拟评估电休克治疗对上述炎症介质的影响。假设患者基线的CRP、IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α的血浆浓度比健康对照组高，而在电休克治疗后患者上述炎症介质的的血浆浓度会正常化/降低。此外，拟探究这些炎症介质与电休克治疗后情绪和认知功能之间的关系。

方法

1、参与者

招募抑郁症患者进行EFFECT-Dep试验(增强ECT治疗重度抑郁症的有效性)，这是一项实用的、双盲、非劣性试验，对患有重度抑郁发作的患者进行研究，比较了中剂量双侧和高剂量单侧ECT的效果。ECT每周进行两次。患者在ECT过程中继续使用精神药物。通过在当地报纸和社交媒体上刊登广告招募健康对照者。

在第一次ECT治疗前和最后一次治疗后的1-3天，采集患者和对照组的空腹血液样本。共采集到104名抑郁症患者和65名对照样本的血浆。排除存在免疫或神经障碍的参与者，最终纳入了86例患者和57例对照样本进行数据分析。

2、临床评估

应答标准为HAM-D24评分降低≥60%，治疗结束时评分≤16。缓解标准为基线HAM-D24下降≥60%，连续两周治疗结束HAM-D24评分≤10。

3、认知评估

神经认知测试在基线和结束时进行，使用测量方法评估整体认知(阿登布鲁克认知测验修订版，ACE-R)、言语回忆(自由和提示选择性提醒测试，FCSRT) 、精神运动速度(连线测验A ，TMT-A)、额叶执行功能(字母流畅性测试和连线测验B，TMT-B)、自传体记忆/逆行性遗忘(哥伦比亚自传体记忆访谈-简短形式，CAMI-SF)。记录每次电休克治疗后恢复方向的时间。

结果

1、参与者

所有参与者的人口统计学信息见表1，各组的年龄和性别平衡。检测82例患者和55例对照样本的血浆CRP；74例患者和48例对照样本的IL-6；82例患者和52例对照样本的IL-10；80例患者和45例对照样本的TNF-α。由于只有26名患者和30名对照样本(<50%的样本)的数据可以测量IL - 1β浓度，所以未对该数据进行统计分析。每项认知测试可获得的患者数量列于补充表1。

2、抑郁患者和对照组的炎症介质

测定抑郁患者和对照组血浆中循环CRP、IL-6、IL-10和TNF-α浓度(表2)。在未经校正的统计分析中，CRP、IL-6、IL-10和TNF-α浓度在患者中显著高于对照组(p≤0.006)。校正协变量后，IL-6和TNF-α浓度的差异仍然显著(p = 0.006和p = 0.01)，而CRP的差异在校正后不再显著。

由于多个参与者服用非甾体抗炎药，因此我们也在没有这些参与者的情况下进行了比较，发现结果不受影响(补充表2)。

3、抑郁患者ECT治疗前后的炎症介质

测量了ECT治疗前后抑郁患者的CRP、IL-6、IL-10和TNF-α(表3)。未经校正和校正后的统计分析均未显示ECT治疗后任何炎症介质的显著变化。将服用非甾体抗炎药的患者从组中移除后，经电休克治疗后，患者的TNF-α血浆浓度显著增加，而对其他标记物无影响(补充表3)。

4、炎症介质与情绪评分之间的相关性

评估了对照组、基线抑郁患者和ECT治疗后患者炎症介质与情绪(HAM-D24评分)的关系。在p<0.01时未发现相关性(补充表4)。

5、炎症介质与认知功能的关系

首先评估了基线炎症介质浓度和基线认知评分之间的关系。基线CRP浓度与整体认知评分相关(p = 0.003)。然而，在模型中加入协变量后，这种相关消失了(p > 0.01)。

接下来，探究了ECT治疗后炎症介质浓度变化与认知评分变化之间的关系，未发现显著相关性。随后，确定了基线炎症介质浓度是否可以预测ECT治疗后的认知结果。因此，在所有抑郁患者中评估了基线时IL-6、IL-10、TNF-α和CRP浓度与ECT治疗结束时定向恢复的平均时间之间的关系，无显著相关性。

讨论

在我们的研究中，与对照组相比，在住院、临床诊断的抑郁症患者的血浆中CRP、IL-6、IL-10和TNF-α浓度较高。虽然只有IL-6和TNF-α结果在潜在混杂因素校正后存活。ECT没有显著改变任何炎症介质。我们发现炎症介质与情绪(HAMD-24)或认知得分之间没有显著关系。

抑郁症患者炎症介质水平改变的原因尚不清楚。细胞因子的作用是复杂的，水平升高可能代表一种生理状态，而不是炎症状态。高外周促炎介质水平可能意味着外周固有免疫系统试图通过促进小胶质细胞衍生的修复和抗抑郁能力来恢复中枢神经系统内的内稳态。因此，IL-6和TNF-α不应该默认地被解释为炎症指标，需要对它们在抑郁症及其治疗中的作用有更广泛的认识。然而，需要注意的是，我们的患者正在像往常一样服用精神类药物，因此有可能在基线观察到IL-6和TNF-α浓度升高是由于精神类药物的作用。

尽管外周和中枢CRP浓度似乎密切相关，但外周炎症介质浓度在多大程度上反映了大脑中的炎症介质浓度尚不清楚。因此，虽然我们观察到ECT治疗后血浆CRP、IL-6、IL-10或TNF-α没有变化，但这可能不能反映大脑的情况。

炎症介质如IL-6、TNF-α和CRP在学习和记忆中起着关键作用，但两者之间的关系很复杂。虽然有些研究表明抑郁症患者的认知能力和循环炎症介质浓度之间存在关系，但是我们在基线或ECT治疗后没有发现这种关系。

本研究存在以下局限性。首先，所有患者在整个治疗过程中照常接受药物治疗。因此，对照组和患者之间的CRP、IL-6、IL-10和TNF-α浓度差异可能是由精神药物引起。其次，ECT治疗后1-3天采集血液样本。由于研究已经注意到ECT对炎症介质的急性和长期影响，我们的血液收集时间点可能已经影响了ECT治疗后的变化检测。第三，饮酒、饮食、月经周期/绝经状态和锻炼都会影响炎症介质浓度。由于数据无法获得，这些因素未被列入混杂因素。第四，样本量不够大。

结论

总的来说，本研究结果重复了先前的发现，抑郁症患者中的IL-6和TNF-α血浆浓度显著升高。虽然还需要进一步的研究来充分评估ECT和免疫-炎症反应之间的关系，但这些炎症介质似乎不太可能在ECT治疗中作为临床生物标志物。

原文：Ryan K M, McLoughlin D M. Peripheral blood inflammatory markers in depression: Response to electroconvulsive therapy and relationship with cognitive performance[J]. Psychiatry Research, 2022, 315: 114725.

翻译：隗思萌

审核：李    月排版：毛悟宇