灰质和白质微观结构与精神分裂症的多基因风险相关

论文导读

灰质和白质微观结构与精神分裂症的多基因风险相关

发表于Molecular Psychiatry

01

研究背景

遗传对精神分裂症发病机制具有重要作用，最新的全基因组关联研究(GWAS)确定了270个风险相关位点，构建多基因风险评分 (PRS)可解释高达7.7%的精神分裂症变异。

精神分裂症的遗传易感性会导致大脑结构和功能的变化，进而导致精神分裂症患者心理功能和临床症状的变化。目前将脑结构的磁共振成像(MRI)标记物与精神分裂症的多基因风险联系起来的证据并不一致。

关于精神分裂症报道的常用大脑宏观结构指标有：皮质厚度(CT)、表面积(SA)、灰质体积(Vol)、固有曲率(IC)和局部旋转指数(LGI)。微观结构MRI表型来自扩散加权成像(DWI)数据，如平均扩散率(MD)、分数各向异性(FA)、神经轴突密度指数(NDI)和取向色散指数(ODI)。

本研究假设灰质和白质的宏观和微观MRI标记物与精神分裂症的多基因风险相关。在灰质中测量180个双侧皮质区域的五个宏观结构(CT、SA、Vol、LGI和IC)和四个微观结构(FA、MD、NDI和ODI)MRI指标，以及七个皮层下结构(Vol、FA、MD、NDI和ODI)。在白质中测量FA、MD、NDI和ODI。采用精神分裂症GWAS数据集(69369例精神分裂症和236642例健康对照)计算PRS。

图1 研究概要

02

研究方法

1.参与者

来自英国生物库(UK Biobank)的40680名参与者，包括每个参与者的完整基因型和多模态MRI数据。

2.图像采集和预处理

从英国生物库下载了经过处理的T1和T2-FLAIR加权MRI数据(和DWI数据)，并使用Freesurfer(v6.0.1)进一步处理T2-FLAIR加权图像。估计180个双侧皮质区域和7个双侧皮质下结构的区域指标。使用AMICO进行神经轴突定向弥散和密度成像(NODDI)重建。概率纤维束成像用于估计使用AutoPtx定义的15个主要白质纤维束中每个纤维束的FA、MD、NDI和ODI值。

3.基因分型和遗传质量控制

来自488377名参与者的全基因组基因型数据。排除指标：不是英国白人血统的受试者；基因杂合度过高、基因分型率≤95%的受试者；报告性别与遗传性别不匹配；遗传亲缘关系＞0.25的受试者；最小等位基因频率≤0.01的SNP；不符合Hardy–Weinberg定律的SNP；可识别变体率≤98%；插补质量得分≤0.4。最终产生5366036个SNP。

4.多基因风险评分

在PRSice 2中使用了计算高效的P值聚类和阈值方法。首先，使用英国生物库数据作为参考面板对SNP进行聚类。其次，我们估计了一组八个具有不同SNP概率阈值的PRS(0.0001<PSNP<1)。

5.PRS与MRI表型相关性的统计分析

使用线性混合效应(LME)模型估计PRS和每个MRI表型之间的关联，协变量包括年龄、年龄的平方、性别、基因型批次、15个遗传主成分和头部位置的坐标。

首先将PRS与整体皮质表型相关联，并确定每个表型的最具预测性的PSNP值阈值。然后使用每个表型的最具预测性PSNP值阈值进行区域皮质分析。

6.数据分析和统计评估

7个皮层下区域和15个白质束的分析：在每个区域测试了与所有八个概率阈值(0.0001 < PSNP < 1)的相关性。

双向孟德尔随机分析和遗传相关性：测试了因果关系的两个方向：(i)精神分裂症(暴露)导致大脑NDI变化(结果)；(ii)大脑NDI变化(暴露)导致精神分裂症(结果)。

03

研究结果

1.样本

样本量范围为27086~29878，包括约55%的女性，45%的男性，年龄在40~70岁之间，平均年龄约55岁。

2.全脑皮质MRI表型

在一个或多个PSNP阈值下，两个全脑皮质指标与PRS显著相关。FA与用PSNP≤0.001构建的PRS显著负相关；NDI与PSNP≤0.0001，0.001和0.01构建的PRS显著负相关(图2A)。

估计了PRS与7个皮层下区域的一个宏观结构(Vol)和4个微观结构表型(MD、FA、NDI、ODI)之间的关联。单个最强的效应是PRS和丘脑NDI之间的负相关(R2=0.08%，β=−0.03)。NDI也与尾状核、海马和壳核的PRS呈负相关，与苍白球中的PRS呈正相关(图2B)。

图2 精神分裂症的PRS与人类大脑结构的

全脑皮质和局部皮质下指标之间的关联

3.局部皮质MRI表型

宏观结构指标(CT、SA、Vol)彼此呈正相关，与LGI呈负相关。在微观结构指标中，NDI和FA呈正相关，两者均与MD和ODI呈负相关(图3A)。

PRS与至少一个皮质区域的MRI指标之间存在显著相关性，CT除外(图3B)。

NDI与149个皮质区域的PRS显著相关。在63个区域中，FA与PRS呈负相关(最大R2=0.01%，β=−0.01)；在2个区域与PRS呈正相关(最大R2=0.01%，β=0.01)。在76个区域中，MD与PRS显著相关。在11个皮质区域，ODI与PRS显著相关。在宏观结构指标中，与Vol、SA和IC相比，LGI与PRS的显著相关性数量最高(72个区域；67个阳性区域和5个阴性区域)。

图3  局部皮质MRI表型：指标之间的相关性以及每个指标与精神分裂症多基因风险评分的相关性

NDI和FA相关的皮质T图彼此显著正相关，ODI与(NDI和FA)和MD(仅FA)相关的皮质T图负相关(图4A)。

遗传风险与FA(FA(t)<0)降低最密切相关的区域，往往是PRS与NDI(NDI(t)<0)降低和MD增加最密切相关的区域(图4B)。

180个皮质区域中与PRS显著相关的不同MRI表型的数量。在122个区域中至少有两个指标存在遗传效应，在68个区域中至少有三个指标存在遗传效应，在21个区域中至少有四个指标存在遗传效应(图4C)。

最常见的共定位遗传关联是NDI和MD(63个区域)以及NDI和FA(61个区域)。在多个MRI表型方面与PRS相关的区域位于皮质的(下)额叶、岛叶、颞叶、听觉和腹侧视觉流区(图4D)。

图4 精神分裂症多基因风险对多种

MRI表型影响的解剖学共定位

4.局部白质表型

我们在15个白质束中发现了PRS和微观结构指标之间的大量显著关联：15个区中有14个区的NDI、12个区的FA、11个区的MD和5个区的ODI。精神分裂症的更高遗传风险与NDI和FA的降低以及胼胝体纤维、投射纤维、联想纤维、边缘系统纤维和脑干束内MD的增加有关。

图5 精神分裂症多基因风险评分与白质束的相关性

5.精神分裂症和NDI指标的双向孟德尔随机化

重点研究了41种NDI表型(21个皮质区域、5个皮质下核和14个白质束的全局NDI和局部NDI指标)。在多重比较校正后，没有显著证据表明精神分裂症对NDI指标(MR(i))有因果关系，也没有显著证据表明NDI指标对精神分裂症(MR(ii))有因果关系。

将遗传工具的纳入阈值放宽到P=5×10⁻⁶，我们发现丘脑NDI降低可能导致精神分裂症风险增加。

04

讨论

本研究评估了精神分裂症患者的PRS与在180个皮质区域、7个皮质下结构和15个白质束测量的9个MRI表型之间的关联强度。结果发现PRS与大脑组织组成的微观结构指标在皮层的全脑和局部尺度上显著相关；在丘脑、基底节和海马；广泛分布于白质区。首先，我们解释并整合了精神分裂症遗传风险与大脑MRI指标，特别是NDI之间显著相关的信号；然后，我们讨论了这些结果刺激的因果关系的事后分析。

在所有9种MRI指标中，NDI与PRS的相关性最为显著。NDI用于评估树突和轴突的微观结构复杂性，精神分裂症的多基因风险与灰质和白质中轴突和/或树突密度降低有关。我们也发现几乎所有其他指标(CT除外)显示了与遗传风险的一些重要区域的相关性，这种明显的大脑结构遗传效应的多效性在很大程度上反映了MRI指标之间的相关性。

本研究首次在人群样本中确定精神分裂症多基因风险与皮质下结构之间的显著相关性。NDI再次成为对遗传关联最敏感的MRI指标，尤其是丘脑，其中PRS与NDI降低显著相关。丘脑在精神分裂症临床损害的认知和情绪过程中起着关键作用。丘脑体积减少和丘脑与皮质之间的异常功能连接在精神分裂症患者中有报道。

05

结论

在大量人群样本中，精神分裂症患者的PRS与皮质、皮质下和白质束的微观结构MRI指标的显著变化密切相关。这些结果为精神分裂症的遗传风险与皮质-皮质下网络中神经轴突密度降低和解剖连接障碍相关的致病模型提供了大量新证据。

06

临床意义

本研究证明了精神分裂症多基因风险与皮层下结构之间的显著关联，发现了丘脑中NDI较低与精神分裂症风险增加之间存在显著的潜在因果关系，将MRI指标与精神分裂症遗传风险相关联，为临床上以MRI指标评估精神分裂症风险提供证据支持，并且间接支持丘脑在精神分裂症临床受损的认知和情绪发病机制中的关键作用。

原文：

Stauffer EM, Bethlehem RAI, Warrier V, et al. Grey and white matter microstructure is associated with polygenic risk for schizophrenia. Mol Psychiatry. 2021, 26(12): 7709-7718.

翻译：张   倩

审核：李   月

排版：张昊翔