阴阳学说：一个风靡现代医学界的科学概念
沈晓雄，医学博士，1987年获南京中医药大学妇科学硕士学位，1997年获日本三重大学妇科专业医学博士学位，留校任教，并任日本东京大学客员研究员。1999年美国Vanderbilt大学分子生物医学专业博士后，后任加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学研究员。曾任美国洛杉矶南湾中医药大学教授，博士生导师；长期从事中医、西医和分子生物学方面的临床、教学、科研工作，曾编写多部医学著作，并撰写中西医学论文40余篇。
阴阳学说是中医学理论的一个重要组成部分，30多年来阴阳学说已逐渐为现代医学界所接受和应用，特别是近年来海外的生物医学家们已将阴阳学说运用在现代医学的各个分支领域，用来阐述和分析人体内各种生理功能调节和病理的变化及人体内稳态的相互关系，并为科学研究提供前瞻性的理论指导。正如英国Dutt T指出的那样，“阴阳概念提供了一个智慧的架构，它充分体现了中国人的科学思维，特别是在生物学和医学领域。”[１]
阴阳学说在现代医学中的应用起始于20世纪70年代，美国Goldberg ND等[2]在1975年提出了环腺苷酸（cAMP）与环磷酸鸟苷（cGMP）有拮抗作用，两者共同参与调节生物细胞，首次提出了细胞功能调节的“阴阳学说”假设，认为这种拮抗调节作用可以用“阴”和“阳”来概括。1986年美国Marx JL在《科学》杂志上发表了“细胞生长调控的阴和阳”一文[3]，可以说这是阴阳学说第一次在世界顶级科学刊物上被得到了认可，确立了阴阳学说在现代医学中的运用价值。1991年，在普林斯顿大学从事研究的施一公博士和他的同事发现了一种重要的细胞转录调节基因，该基因在核酸的转录启动及调控中起着类似阴阳的双相作用，因此，他们决定将此启动子结合蛋白命名为“阴阳1”(YY1)基因。他们的论文分别被发表在《细胞》和《自然》上，在医学生物界引起了极大反响[4-5]。“YY1”大致有3个方面的调控作用：(1)控制细胞周期和增殖、细胞生长和DNA损伤的应答；(2)癌基因及肿瘤抑制基因调控；(3)细胞凋亡与存活，特别是它对基因的调控具有激活或抑制的双重转录活性[6]。（见图1）
图1 “阴阳1”基因激活或抑制的双重调控作用[6]
进入21世纪以来，阴阳在现代医学中应用的论文数量快速增加。其中值得一提的是，《自然》杂志免疫学分册2005年第4期为了更明确地表达调节性胸腺依赖性淋巴细胞（Treg）在维持机体免疫平衡方面发挥的重要作用，在该期的封面绘制了太极阴阳图，并在封面说明：“阴阳图标象征着两种对立力量之间的平衡与和谐。这些力量普遍存在于免疫系统中，如Treg和反应性细胞之间的平衡，在维持体内稳态是很重要的”。2013年1月《科学》杂志的封面也以“炎症的阴阳”太极为背景，来说明巨噬细胞在炎症中的调节作用[7]。这些医学太极图封面提高了全世界医学界对阴阳学说的关注度。（见图2）
图2 医学太极图封面[7，25]
据美国国立医学图书馆生物信息中心网统计，仅2016年有关阴阳关键词的医学英文论文已接近1,000篇。（见图3）正如瑞士Cook S在他的医学论文标题中所称的那样：“阴阳：一个正在全世界风靡的中国概念。”[8]
图3 医学杂志上每年发表的阴阳关键词的英文论文数量
阴阳学说阐述生物体内动态变化的规律
中医学认为人体生命现象的本质是阴阳的动态平衡。现代生物医学认识到了内环境的动态平衡（dynamic）是健康的基本保证，一旦人体内的这种动态平衡被破坏，就将会产生各种疾病。现代医学目前也开始用阴阳学说来分析生物体内动态变化规律，特别是在肿瘤病变及细胞周期等方面。其中备受生物医学界关注的是抑癌基因p53，它在细胞周期捕获、DNA修复、细胞衰老、分化、调亡等动态变化过程中都起着的重要作用。在正常情况下p53肿瘤抑制因子的表达处于较低水平，当DNA受到损伤时，p53表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转，停顿于特定的周期位点，阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复，保持阴阳的动态平衡；当修复失败，p53蛋白则引发细胞凋亡。如果p53基因发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变[9-10]。（见图4）但是单从阳的角度，用转基因小鼠将p53基因功能放大，表明其能降低小鼠癌症的发生率，但却能引起早衰。相反从阴的角度降低p53基因水平，却能增加小鼠癌症的发生率[11]。
图4 p53在肿瘤抑制中的阴阳调控[10]
有学者将抑癌基因p53的肿瘤抑制作用比作“阴”，它能修复损伤细胞，或者清除严重损伤的细胞从而避免这些细胞对机体的危害作用。相反将致癌基因c-Myc的肿瘤发生作用比作“阳”，c-Myc基因能促进细胞周期的生长、增殖，与某些组织肿瘤的发生、发展和演变转归有重要关系。现在人们普遍认为，癌症的发生主要是由于这种阴阳的平衡逐渐被破坏，可以是先天的遗传基因或后天的物理、化学、生物的致癌物质改变所致。在过去30年中，有许多相关的阴阳调节蛋白被发现，而p53和c-Myc最具有代表性，因为它们具有相反的作用，对控制细胞的生长、增殖，调节蛋白之间的动态平衡有着重要的作用[12]。
越来越多的科学家发现理解阴阳学说的内涵对研究细胞周期调控的重要性，并相信“届时我们将在细胞生物学的基础之上完全揭开动态阴阳的奥秘。”[13]首先，细胞周期调控的每一个环节中，各元素间都存在着阴阳相互对立的动态平衡调节作用[14]。其次，在细胞周期调控中，细胞内在的因素和外在的因素同样重要，并且相互协调才能维持细胞正常增殖[15]。另外，在病理方面，Galgani M等[16]认为调节性T细胞的阴阳双重调节作用对免疫系统的平衡起着至关重要的作用，一旦阴阳平衡被破坏，超越了其免疫耐受状态，自动免疫性疾病或癌症将会发生。科学家们发现“令人惊奇的是，这种古代的中医阴阳学说所回答的疾病是如何发生的这一理论，现在在分子水平上被证实。”[17]
阴阳学说分析生物体内对立制约的调控作用
以往医学界对生物体内互相对立制约的关系，总是用正负、相反、相对、升降、促进和抑制等词汇来描述。可是在“传统的中国哲学和医学中，阴阳的概念被用来描述看似对立的力量是如何相互联系和相互依存的。虽然西方世界的哲学最熟悉的表现形式是在光明与黑暗之间形成鲜明对比，但太极阴阳实际上是互补的，而不仅是对立的力量，相互作用形成一个整体，比任何一个单独的部分都要大。这个概念在生物学中就是一个很好的例子，大量的免疫调节受体，有些有抑制作用，有些有激活作用，并相互协调发挥最佳作用。”[18]当西方生物医学家们了解到阴阳的深刻内涵后，他们意识到没有任何词汇能比阴阳更言简意赅地来描述生物体内生命本质现象的基本特征。
随着分子生物学研究的不断深入，生命现象中具有相互对立制约关系的基因和基因组不断地被发现，同时一个基因在不同的生理病理条件下也常常表现出相互对立矛盾的两个方面。因此，阴阳学说的运用也就变得越来越普遍，这在免疫学方面有着代表性的例子。如科学家们利用太极阴阳模型来解释干扰素（IFN-γ）在炎症反应和免疫应答过程中表现出的阴阳对立转化的双重性[19]。当炎症发生时，IFN-γ诱导出一些促炎症细胞因子，表现出阳的特征，可是当“重阳必阴”时，IFN-γ会诱导产生一些抑制炎症的因子。因此IFN-γ具有调节机体“阴平阳秘”的作用，对免疫系统的平衡起到了重要作用。（见图5）
图5 炎症和自身免疫疾病的对立制约作用太极图[19]
耶鲁大学免疫系Wan YY[20]综述了免疫调节中转化生长因子-β（TGF-β）和Treg之间的阴阳作用。 TGF-β是具有免疫抑制活性的细胞因子，与自身免疫疾病的发生有着密切的关系。TGF-β对Treg功能的表达起着关键的作用，正成为免疫学领域研究的热点，两者对于控制自身免疫反应和维持机体免疫耐受状态有着非常重要的作用。以往研究表明在机体免疫系统中两者发挥着阴性调节作用，既能抑制不恰当的免疫反应，又能限定免疫应答的范围，可抑制炎症性细胞的增殖、免疫活性的发挥。但近年来研究也表明，两者还有阳性调节作用，在某些条件下，两者又作为促进因子直接参与免疫应答。Nurieva RI等[21]综合了近年来免疫学的研究成果，分析了白细胞表面分化抗原28（CD28）家族蛋白作为T细胞第二信号受体对T细胞阴阳两方面的共同刺激所造成的对免疫耐受和功能的重要控制作用。
Toll样受体（TLRs）像一把阴阳双刃剑，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。它能监视与识别各种不同的刺激，在肿瘤细胞中高水平的TLRs激活，能诱导产生致炎因子和免疫抑制，将免疫耐受转化为抗肿瘤免疫的效果，类似于“阳”的作用；而另一方面，TLRs的慢性低水平刺激会导致肿瘤促进炎症和肿瘤的预防细胞的凋亡，类似于“阴”的作用[22]。（见图6）
图6 Toll样受体在肿瘤生物学中的阴阳特征[22]
现代医学已经从分子水平基础上认识到细胞生长调控的每个环节中，各元素间都存在着阴阳相互对立的动态平衡调节作用[23]；细胞内在的因素和外在的因素同样重要，并且相互协调才能维持细胞正常增殖[24]；理解阴阳失调的内涵对研究细胞周期失控的病理现象，特别是肿瘤的发生与防治有着重要的意义[3]。
阴阳学说描述生物体内稳态的和谐平衡
现代医学科学家十分强调和谐本质的重要性，《自然》免疫学分册2005年第4期不仅以太极作为封面，同时在社论中指出：“人体由无数的复杂元件之间相互作用而成，彼此需要互相和谐，才能维护其构成要件的动态平衡”[25]，强调了和谐的本质就是内稳态的阴阳动态平衡。哈佛大学教授Aikawa M[26]也在医学杂志社论中提到阴阳时说：“古代的哲学家们早已知道了健康的本质就是平衡，但其所代表的机理是复杂的，以至数千年来，我们还一直在试图回答着同样的问题。”
哈佛大学医学院的Zigman JM等[27]总结了近10余年来的有关于控制食欲、体重的相关基因的研究进展，并将这些研究成果，绘制成太极阴阳模型。Zigman JM等将瘦素（Leptin)比作阳，是能量充足的分子信号，将脑肠肽（ghrelin）比作阴，是能量不足的分子信号。Zigman JM等主要阐述了人体瘦素和脑肠肽激素作为重要的信号，两者如同阴阳一样相互依存，彼此协调，自适调控，通过相应的中枢神经系统反馈调节（overlapping pathways），来平衡能量和食物的摄取，保持体重的稳态。若两者之间任何一方过盛或不足，都可能破坏内稳态的平衡，引起肥胖、厌食症或虚损证。（见图7）
图7 体重的阴阳调控[27]
越来越多的医学科学家认为癌症是由于细胞的内稳态阴阳失衡所致，因此都借助阴阳来阐述其调控机理。例如，Let-7在许多肿瘤中表达下调或缺失，被认为是肿瘤抑制因子，具有阴的特征，而LIN28在多种恶性肿瘤中过度表达通过抑制Let-7而发挥致癌功能，具有阳的特征。Let-7/LIN28通路调控作用日渐成为研究重点，从胚胎发育到恶性肿瘤、癌症和代谢，Let-7/LIN28通路均发挥了重要作用。在肿瘤进展中，Let-7和LIN28被证明具有阴阳特性的相反表达模式和功能[28]。（见图8）NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展也有着阴阳的双重作用，一方面是促进性的阳作用，另一方面是抑制性的阴作用[29]。
图8 Let-7/LIN28通路在肿瘤细胞中阴阳调控[28]
随着分子生物医学研究的发展，技术手段的更新，大量新的基因不断地被发现。科学家们在超微观的生物研究过程中，深深地意识到，在研究的一定阶段必须超越狭小微观生物的范围，从宏观的角度来认识生物的生命现象的真相与全貌，避免其片面性。因此，阴阳学说就成了生物医学研究者的首选工具，特别是在医学综述和述评论文中常常引用了阴阳学说。
利用阴阳学说研发新的生物疗法策略
近年来科学家们还希望运用阴阳学说原理来开发和研制新的制剂。Larsson LG等[30]认为Myc基因家族在控制正常细胞增殖、生长方面起着重要的作用。在扩大增殖及自我更新的细胞中，Myc基因失控后将会破坏细胞，导致其异常或过度表达，加速肿瘤的发生，这种被激活Myc基因广泛参与人体多种癌症的发生，但是另一方面，Myc基因也同时可以触发机体内在的肿瘤抑制机制，包括细胞凋亡、细胞衰老、DNA修复，这三大内在的应答机制在机体阻止肿瘤发展中起着重要作用。Larsson LG等[30]将Myc基因这种对立矛盾的两方面描述为阴阳特征，Myc基因的阴阳两方面特征，提示在设计抗癌药物时，不仅仅要从阴的方面来控制肿瘤细胞生长、增殖、代谢以及抑制变异和浸润。同时，应从阳的方面多层次、多方位、多途径地积极开发研制新型抗癌制剂，对所有可能的DNA损害做出相对应的修复措施，确保基因遗传信息的正确性，逃逸癌化。
预计在不久的将来，在整体抗癌治疗中，科学家们会一方面去研制抑制Myc基因与癌细胞作用的更优良药物，降低药物毒副作用。而另一方面研制基因疗法，作为一种生物治疗常规方法，利用机体内在抗癌机制，为治疗癌症提供一种新的可能性，成为手术、化疗、放疗的补充和有效的治疗手段，即中医学中“祛邪”“扶正”“标本兼顾”。“利用阴阳的概念来开发细胞的生物信号通路，可能使我们能够识别和开发出治疗癌症的新型策略。”[28]
在自身免疫疾病中，目前仍不清楚细胞因子是如何在复杂网络中相互作用抵御炎症的。这就展示了一个巨大的挑战，了解各细胞因子如何在靶向治疗中发挥作用。“将阴阳和现代生物信息学的原理结合在一起，从多层面将细胞因子间相互作用分解为可识别的界面和连接图，以推测细胞因子的网络活动。利用太极图的关键法则有助于理解细胞因子相互作用，同时对提高自身免疫疾病有效细胞靶向治疗方法的研究具有重要的意义。”[31]（见图9）
图9 细胞因子网络阴阳太极图[31]
结 语
虽然人体生命现象还没有完全被揭示，但随着分子生物学研究的不断深入，现代分子生物医学的理论已变得越来越庞杂，且彼此间缺少整体统一性。这时如果还没有一个宏观的科学理论来加以总结深化提高，那将变得杂乱无章，生物学家们渴望能有一个超越微观的宏观整体统一动态平衡的网络理论体系。而生物医学与阴阳理论的结合，“生动图解了一种基于古典和现代生物科学的综合途径，能为我们带来意想不到的发现，这预示着一个重要的思维模式正在从传统的简化向整体转变。”[32]
现代医学和中医学通过阴阳学说在越来越多的方面产生了共鸣。首先是从整体出发，深入分析分子生物系统中基因组之间以及与环境信息的阴阳相互关系，再从宏观的角度来发现和揭示生命活动的本质规律；第二,强调阴阳动态平衡的生理自适调控重要性，以及分析阴阳失衡的病理现象，对阐明疾病的发生、发展和分析预后有着重要的意义；第三，提倡“辨证施治”的个性化最佳治疗方案，调动人体自身免疫的“扶正”能力，研发新的治疗策略。相信正如韩启德院士所预言的那样：“在传统医学和现代医学以后会出现一种全新的医学”。
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引用本文献标准格式：
沈晓雄.阴阳学说：一个风靡现代医学界的科学概念[J].中医药导报,2018,24(4)：1-6
作者：沈晓雄
改编自：阴阳学说：一个风靡现代医学界的科学概念
文字编辑：蒋凯彪
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