众里寻“他”（五）：史上最畅销降脂药炼成记
蓝色小药丸“伟哥”并非美国辉瑞公司的唯一王牌。在他汀类药物的激烈竞争中，辉瑞依靠野蛮而强势的营销手段让迟到的“优等生”立普妥抢占了冠军宝座。剧情跌宕起伏。随着专利保护过期，这个一举封王的明星药物在“一览众山小”的风光之后，又迅速跌落悬崖。
说起美国辉瑞公司，读者们可能会立刻联想到著名的“蓝色小药丸”——俗名“伟哥”的男性勃起障碍药物万艾可（Viagra，通用名西地那非/Sildenafil）。因为伟哥强大的新闻性和神秘感，辉瑞这家公司的品牌形象很大程度上和伟哥联系在了一起。
实际上，这样的误解不光中国人有，即便是在辉瑞的老家美国，一般大众也会在提到辉瑞（Pfizer Inc.）的时候下意识地想到这个革命性的药物。
蓝色小药丸“伟哥”
辉瑞最早是将万艾可作为高血压和缺血性心脏病药物进行开发和临床实验。然而在一期临床试验中，医生发现其对心血管指标的改善微乎其微，反而意外地发现其对男性勃起障碍有明显的改善作用。1998年上市的“伟哥”成为世界上第一个口服治疗男性勃起障碍的药物，在市场宣传和临床应用方面都取得了空前的成功。2008年，“伟哥”的峰值销售额接近20亿美元。“伟哥”的例子也生动说明了现代药物开发的困难和偶然性。
实际上，辉瑞的名字绝非“伟哥”一个药物所能概括。这家成立于1849年，总部位于美国纽约市的制药巨头，拥有近十万名雇员和每年超过五百亿美元的营业收入；它旗下拥有覆盖普通药物、特殊药物、营养保健、动物医疗等领域的上百个产品。其中，既有本故事的主人公立普妥，也有妈妈们耳熟能详的惠氏奶粉，更有宠物家长们熟悉的灭虫药“大宠爱”和各种动物宝宝的疫苗。
那么，辉瑞又是怎样打造出立普妥这个为其带来超过1250亿美元收入，由此创下人类历史上药物销售纪录神话的呢？
事实上，在他汀类药物的竞争中，辉瑞和立普妥是不折不扣的后来者。
立普妥，当时还叫做阿托伐他汀，诞生于1985年的美国密西根州安娜堡市。它的发明人布鲁斯·罗斯（Bruce Roth），当时是一家如今名字已经消失的药厂——华纳兰伯特制药公司（Warner-Lambert）的雇员。值得一提的是，与出现在它之前的他汀类化合物（远藤发现的美伐他汀和默克上市的洛伐他汀）不同，阿托伐他汀不是来源于天然存在的真菌分泌物，而是根据天然他汀分子的结构和功能预测，在实验室里人工全合成的他汀类分子。它的创造者罗斯也因为在合成阿托伐他汀过程中采取的多个创造性方法，获得了化学界颁发的多个奖项，包括美国化学会2008年颁发的“化学英雄”（Hero of Chemistry）奖。
顺便插句话，立普妥上市之后的优异临床表现和安全性，足以证明“人工合成的”并不总是比“天然的”东西差，读者们以后看到宣传药品、食品、保健品时出现的“纯天然”“不含人工成分”等等字眼，可千万要擦亮眼睛。
不过，阿托伐他汀分子诞生之后的命运还是相当曲折。它的东家华纳兰伯特在整个20世纪八九十年代始终处于风雨飘摇中：关键药物失去专利保护；寄予厚望的新药申请被拒绝；药品因监管漏洞不得不召回；工厂停产接受整改检查。
可以毫不夸张地说，整个制药工业界都在等着看华纳兰伯特的笑话，许多人甚至开始打赌，这家制药界的后来者可能很快就要告别医药行当，回归他们做剃须刀片的老本行了。为了应对危机，华纳兰伯特采取了一系列激进的手段控制开支，其中包括对研发部门的大规模裁员和项目裁撤。
是的，尽管人人都知道制药企业的生命线是研发新的药物，但是每当发生财政危机，领导层第一个想到要对其动刀的，从来都是不能马上带来收入的研发部门！
罗斯的阿托伐他汀，也在被考虑裁撤的项目之列。
毕竟在20世纪90年代初，降脂药市场已经被四个强有力的他汀类药物瓜分殆尽：默克的美降脂和舒降之，施贵宝的普拉固以及诺华公司的来适可。更不利的消息是，罗斯的他汀分子在实验动物身上降低胆固醇的能力并不比美降脂强多少，而其预计的上市时间要晚差不多整整10年。换句话说，等到立普妥上市的时候，美降脂甚至舒降之和普拉固的仿制药，都已经携低售价蠢蠢欲动了。一个尚未证明自己的、昂贵的原研药，又能有多少生存空间呢？
不甘心自己的心血被放进档案柜束之高阁的罗斯，找到了华纳兰伯特研发部门的负责人罗纳德·克雷斯维尔（Ronald Cresswell）。克雷斯维尔当时正在计划一系列易筋洗髓的大手术以拯救风雨飘摇的公司，罗斯的请求令他如获至宝。
从很多方面来说，克雷斯维尔都称得上是杰出的药物研发领导者。他在华纳兰伯特研发部门任职期间采取的一系列措施，可以说是立普妥日后取得空前成就的幕后推手。
克雷斯维尔的第一个决定就挽救了立普妥的命运。为了确保公司研发部门的产出，挽救公司每况愈下的营收，他决定大刀阔斧砍掉公司大部分“积极进取”的早期研发项目，专注于已经接近开发晚期，并有清晰市场前景的“保守”项目。从某种程度上说，他采取的是一种壮士断腕甚至饮鸩止渴的、用未来换取当下生存的战略。立普妥作为一种已经被证明成功了的他汀类“后进生”，被克雷斯维尔选中作为公司困境中求生存的救命稻草。
1992年，在华纳兰伯特孤注一掷的临床一期试验中，立普妥让所有人大吃一惊。尽管在动物实验中毫无过人之处，但立普妥在健康人群——24名来自华纳兰伯特的雇员身上，取得了远好于同类药物的降胆固醇效果。10毫克剂量的立普妥即可将低密度脂蛋白水平降低接近40%，这个数字甚至超过了美降脂和舒降之40和80毫克的水平。
好运开始光临这家绝境中的公司。
在前面的章节中，读者们已经了解到，一个药物想要通过一个国家的政府监管机构，特别是美国食品药品监管局的审批通过，需要漫长而严苛的临床试验，这个过程往往长达数年、耗费数亿计美元的资金。之后，美国食品药品监督局还需要对药厂提交的大量材料进行详细审核，审核过程往往也需要长达一年时间。然而，华纳兰伯特可能已经没有一年的时间可以等待了。
就在此时，克雷斯维尔的另一个天才举措开始发挥作用了。作为有全新视野的药物开发者，克雷斯维尔很早就意识到监管机构在药物开发中起到的关键作用，并积极致力于在药物开发流程中有机融入对监管机构的针对性举措。
1994年开始的立普妥三期临床试验中，华纳兰伯特又做了两件足以让美国食品药品监管局另眼相待的事情：首先，他们安排在临床试验中，直接比较立普妥和已经上市的所有四种他汀类药物的临床效果（所谓“头对头试验”）；其次，他们同时安排了利用立普妥治疗家族性高胆固醇血症的试验环节（读者们应该还记得我们之前故事里的小约翰·戴斯普塔吧！（见《众里寻“他”（二）：关于高血脂的故事》，回复文章编号“253”提取全文）
克雷斯维尔的思路是，如果“头对头试验”取得显著效果，那么立普妥上市后，按照监管机构的规定，公司就可以直截了当地向公众和医生宣传“立普妥是迄今为止降血脂效果最好的他汀类药物”，这样的宣传效果可以很大程度上消除立普妥姗姗来迟的不利影响。而如果立普妥可以治疗家族性高胆固醇血症的患者，那么作为能够满足这种危及生命的严重疾病的唯一用药（非常奇怪的是，尽管已经上市的四个他汀类分子药物理论上都应该可以用于治疗这种罕见遗传病，但几家大药厂都没有涉及这一领域），立普妥可以得到美国食品药品监管局的快速通道审查，可望把原本需要一年的审查周期缩短到六个月。
克雷斯维尔成功了。1996年春天，立普妥三期临床试验结束。在“头对头”的直接碰撞中，立普妥证明了自己。试验发现，最低剂量（10毫克每片）立普妥的降胆固醇能力超过了最优秀的竞争对手——默克公司的舒降之。不仅如此，立普妥还能够有效降低血脂中的另一个主要成分——甘油三酯的含量。尽管在当时，立普妥在临床上是否能够有效预防和控制心脏病发病还是个未知数，但是如此优异的降血脂效果，已经足以让立普妥在竞争激烈的他汀类舞台上占据一席之地了。
亦如克雷斯维尔所料，1997年年初，立普妥通过美国食品药品监管局的快速通道审查，获得上市许可。与此同时，该监管机构允许公司在宣传立普妥时直接出示几种他汀类“头对头比较”的结果！
尽管姗姗来迟，立普妥最终还是带着优等生的光环走上了竞技场。
此时，距离第一个他汀类药物默克公司的美降脂上市已有9年时间。而仅仅在4年后的2001年，美降脂的专利保护即将过期，廉价的仿制药将又一次剧烈改变降脂药物的竞争格局。
立普妥还有机会吗？
深感自身力量薄弱，难以给立普妥撑起一片新天地的华纳兰伯特决定和辉瑞联手。
这一决定既符合逻辑又充满偶然。华纳兰伯特需要一家拥有庞大销售团队和强大市场营销能力，同时在心血管疾病领域有推广新药成功经验的大公司，来帮助立普妥挤出生存空间。而当时市场上仅有的选择是瑞士的罗氏公司（Hoffman La-Roche）和美国的辉瑞，其中，辉瑞又以其近乎破坏规则的扩张性营销手段为人所熟知。
而在与这两家公司分别谈判，以确定最大化收益的过程中，华纳兰伯特又错误地将一份写有与罗氏的合同条款的文件传真到了辉瑞手中，看到对手底牌的辉瑞最终出手，用更高的出价赢得了立普妥的共同开发权。
辉瑞此时拥有的有力武器和致命弱点都非常明确：他们可以利用的是立普妥优于同类的降血脂效果；他们面临的麻烦，则是已经在临床实践中反复证明过自己的四个他汀类对手。
辉瑞采取的市场策略则可以用野蛮而不失狡黠来形容。一方面，辉瑞笃信“药代等于销量”的野蛮市场规则，分批训练它旗下一万多名销售代表，在五周的标准化训练课程中，辉瑞要求每位销售代表熟练掌握推销立普妥所需的一切生理学、解剖学、药物化学知识，并且在一次次的模拟训练中让销售代表掌握应对各种类型医生的诀窍。随后，一批批用快餐式的医学课程迅速武装起来的代表们奔赴美国各地，不知疲倦的一次次叩响心脏科医生的办公室大门。要知道，辉瑞的医药代表们每年平均可以拜访552次医生，而默克的代表们平均仅有379次。就是在这样一次次反复的信息传递和交流互动中，医生和药厂的信任被建立起来，越来越多的医生了解到立普妥在“头对头试验”中的优异表现，开始尝试并习惯将立普妥写入处方。
与此同时，在科学评估立普妥的盈利前景后，辉瑞决定为立普妥定出一个有足够吸引力的定价：其使用成本仅为舒降之的一半左右！
野蛮扩张的同时，辉瑞也有狡黠的一面。尽管在早期临床试验中华纳兰伯特的科学家已经发现，各种剂量的立普妥，从10毫克到80毫克，其降血脂的效果差别很小，但辉瑞仍旧说服监管机构批准了从10毫克到20毫克、40毫克乃至80毫克的各种剂量包装的立普妥。而在真实的市场营销中，辉瑞着力于推广的，仅仅是其最低剂量，也就是10毫克包装的药片。
最高达80毫克的包装，最低达10毫克的有效剂量，辉瑞正是利用这一巨大反差创造出了微妙的心理学预期：既然80毫克都被监管机构认为是安全的，那么处方10毫克应该是非常安全的吧？就这样，不需要任何语言，医生们就会建立起对立普妥安全性的信任感，这也会进一步促使他们处方立普妥。
也许不得不提的是，医药企业市场营销行为中存在广阔的灰色地带，辉瑞在这方面的表现也不尽如人意。它已经数次因虚假宣传、夸大药物适用范围以及对医生不恰当的回报（例如邀请医生到度假胜地开会等）被警告和处以巨额罚款。因为药品的专业性和特殊性，大量针对医生群体的药品临床信息传递和学术推广是必须的，而因此产生的酬劳也很大程度上是合情合理的。如何界定药品营销中产生的合理酬劳与商业贿赂，是各国监管机构都面临的一大挑战。
通过地毯式营销轰炸、低价推广、心理学技巧的应用，营销巨人辉瑞打出了完美的揭幕战。上市仅仅一年之后，立普妥在他汀类药物中的市场份额已经达到18%，一举超过老牌对手美降脂、普拉固和来适可，仅仅落后于默克公司的舒降之。而辉瑞公司的股票也在这一年如同坐了火箭一般翻了一番。
2000年，辉瑞以创纪录的900亿美元强行收购华纳兰伯特，将立普妥的所有权以及它带来的滚滚财源收入囊中。明星分子立普妥，也在之后的十余年时间内将辉瑞抬上全球制药企业营收冠军的宝座。
2011年11月30日，美国各大媒体的头条都被一条看起来有些学究气的新闻占领了。新闻的内容很简单：辉瑞公司的他汀类药物立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin），于当日失去专利保护。
这条看似平淡无奇的新闻所产生的影响相当深远。仅仅一周之后，早已准备就绪的美国仿制药巨头沃森制药（Watson Phamaceuticals）就推出了阿托伐他汀仿制药，其定价只有立普妥的七成。而仅仅半年之后，数家仿制药公司的介入使得阿托伐他汀的使用成本就从原先的每月超过100美元直线跳水至每月10美元。
从1997年到2011年，长达10多年的立普妥神话就此终结。
第一个上市的阿托伐他汀仿制药，来自美国沃森制药。
影响还在继续。过去十几年，立普妥是辉瑞公司财源滚滚的印钞机。仅以2010年为例，立普妥全球销售额超过一百亿美元，贡献了辉瑞公司超过16%的营收。尽管辉瑞公司在接下来的一年中使劲浑身解数维持立普妥的销售，并积极推动研发管线上的其他产品，但公司2012年仍以销售额顿挫9%的结局惨淡收场。辉瑞也因此交出了占据十余年的全球制药公司营收冠军的头把交椅。与此相对应，曾经财大气粗的辉瑞在全球展开了波及五万多名员工的大裁员，同时被迫利用各种手段缩减运营开支。辉瑞捧着金饭碗的日子，一去不复返了。
千里搭长棚，天下没有不散的宴席。
同时结束的，可能还有小分子重磅炸弹药物（blockbuster drug）的黄金时代。在21世纪第一个10年，包括立普妥在内的数个重磅炸弹药物专利陆续过期，各家曾经风光无限的制药公司纷纷跌落“专利悬崖”（小贴士见下）。立普妥之后，在药物销售额的榜单上，已经很难见到小分子药物的身影，取而代之的是所谓“大分子”药物，即利用基因工程制造的重组蛋白质，以及单克隆抗体类药物。
曾经人们认为，他汀类药物代表着人类生物医学研究和小分子药物开发的成功模式，将会持续、坚定地改善人类的健康状况。来源于实验室的深入机理分析和药物靶点的发现；来自制药公司的针对药物靶点的高通量小分子筛选以及后期优化；大规模临床试验以及审批上市；成功的市场推广——如此这般看起来符合逻辑的药物开发模式，将会为我们带来一个又一个像立普妥这样的，年销售额突破百亿美元的“重磅炸弹”，从而为制药公司带来稳定收入的同时，也为普罗大众带去健康的希望。
专利悬崖：我们已经知道，当一个小分子药物的专利保护过期后，廉价的仿制药将极大地冲击和分割原研药的销售额。因此专利过期往往会为其原研厂家带来销售额骤降的冲击，犹如跌落悬崖。可以说，一个明星药物给其东家带来多少“一览众山小”的风光，就会给它带来等量的跌落悬崖的失落和痛苦。而从悬崖下爬起，需要更多更新药物的补充，其过程往往艰难而漫长。图中展示了立普妥专利到期后的2012年，销售额跌下悬崖的情景。
然而，立普妥远去的背影告诉我们：他汀类药物的空前成功，也许代表着制药工业界的意外收获，而非成功惯例。像他汀类药物这样，从胆固醇的合成路径（回忆一下布洛赫博士的工作）、调控机理（回忆一下“金老头”和“棕老头”的工作）、靶点蛋白（HMG辅酶A还原酶）到药效和安全性俱佳的小分子（第一个他汀类美伐他汀即可直接用于临床），每一个步骤都是值得被全面和深入研究的案例。未来数年，整个制药工业界也许只能在回忆中反复品嚼和追忆了。（以上案例分别见《众里寻“他”（二）：关于高血脂的故事》和《众里寻“他”（三）：桔青霉里的救命分子》，回复文章编号“253”“261”提取全文）
对于大多数人类尚无有效治疗方法的疾病，例如老年痴呆症（Alzheimer's disease）、帕金森氏症（Parkinson's disease）、自闭症（Autism spectrum disorder），目前生物医学基础研究仍处在相当初级的阶段，我们还未能识别出高度特异的靶点蛋白，可以用于小分子药物开发。
因此，也许身患上述几种恶疾的患者，还需要在黑暗中再等待许多许多年。直到有一天，某个实验室里的意外发现，如火石电光为我们照亮暗雾重重的疾病空间。
下期预告：《众里寻“他”》（结局篇）。在他汀类分子之后，一类全新的药物——单克隆抗体药物，又一次给高血脂患者新的希望。故事的主角与他汀类分子一样，同样出自实验室里的研究发现。
本文系王立铭（微信公众号：Neg_Entropy）“众里寻‘他’”系列文章之五，《赛先生》获授权刊发。
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