操着凡人的心，干着上帝的事——莫德里奇、DNA错配与癌症的那些事
导语
2015年诺贝尔化学奖被授予了托马斯·林道、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔，以表彰他们在DNA修复机制方面的研究成就。其中，保罗·莫德里奇完整地阐明了细胞是如何对DNA进行错配修复，并揭示了错配修复机制与癌症的关系。为此，我们于化学奖揭晓的当晚，采访了曾师从保罗·莫德里奇的李国民教授。1993年，李国民和保罗·莫德里奇率先了揭示了错配修复与遗传性直肠癌关系。
图片来源：杜克大学网站
新科诺贝尔化学奖得主保罗·莫德里奇年近七旬。这也该算诺奖得主的主流年纪。但他因为癌症差点与诺奖擦肩而过。
“一大早睁开眼我就收到一堆邮件和微信信息，都是关于这次化学奖的。因为我曾经在莫德里奇的实验室做过博后的缘故吧。”
清华大学医学院千人计划教授、美国南加州大学医学院教授李国民1991年师从保罗·莫德里奇。他眼里的莫德里奇是全世界做生化做得做好的人之一，是研究错配修复的先驱。尽管做错配修复的人很多，但莫德里奇几乎凭一己之力把错配修复系统的机理从大肠杆菌到人类都搞清楚了， 并首先发现错配修复的缺失导致人的癌症。当李国民和莫德里奇在1993年底揭开错配修复系统和癌症的关系后，他就跟莫德里奇他开玩笑说：“以后您肯定会得诺贝尔奖。”如今果然应验了。但在李国民看来，这个诺奖至少迟到了15年。
从受精卵到成人，有很多次细胞分裂。细胞分裂过程中，DNA复制时多多少少会出错。除了DNA聚合酶可以修复部分错误之外，其他大部分的错误都是靠DNA错配修复来修复的。如果没有错配修复功能的话，细胞分裂一次就会产生成千上万个错误，突变率上升至少1000倍。细胞若是有1000次的突变的话，就变成癌细胞了。 当时莫德里奇实验室把错配修复与癌联系起来，是因为发现癌细胞里有微卫星不稳定。(微卫星不稳定是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的改变，出现新的微卫星等位基因现象。)当时没人知道癌细胞里的微卫星不稳定是怎么回事。研究这些微卫星不稳定的癌细胞后发现它们没有错配修复的功能。在李国民看来，DNA修复之所以能够得诺贝尔奖，在很大程度上是因为莫德里奇找到了错配修复的缺失和癌症的关系。他1993年底发在《Cell》上的文章，第一次发现遗传性直肠癌有错配修复的缺失，为获得诺贝尔奖奠定了坚实的基础。
那么问题来了，既然癌症与错配修复系统缺失有关，哪些情况会造成细胞内DNA错配修复的缺失呢?目前来看，DNA错配修复系统缺失主要是由遗传造成的。1993年莫德里奇实验室研究了遗传性直肠癌病人的细胞，发现它们没有错配修复功能。这些癌细胞内基因到处都是突变，正是这些突变导致了癌症的发生。就拿p53为例，p53是一个很重要的抑癌基因。它也要靠错配修复系统来维持它的稳定。如果没有错配修复系统，P53这样的抑癌基因都被突变掉了，就必然导致癌症。这就像一部汽车，各种零件总会损坏，一损坏就得修，如果没人来修理，汽车就跑不了了。错配修复就是维持整个基因组稳定的一个系统。
那么问题又来了，细胞内DNA的错配修复系统缺失可以被修复吗?面对这个脑洞大开的问题，李国民用电视剧般的转折性语言给我们描绘了这样一个未来：“很难修复。想通过基因治疗手段把基因转进去，很难很难。但!是!现在也不是说没有治疗由错配修复引起的疾病方法，我们正在开发，需要一段时间去验证。”
李国民这样一种山穷水尽柳暗花明式的侃侃而谈隐隐也带着一丝莫德里奇的影子。莫德里奇他老人家很喜欢开玩笑，经常到实验室和博士生和博士后开各种玩笑。“当他发现你的工作做得好，他几乎每天都要找机会跟你聊几句。他会找他认为有前途的人多聊天。他思考问题时喜欢抽烟。尽管他知道抽烟对身体不好，但他几乎每个小时都要抽上几口。 最近他几年才把烟戒掉。”李国民回忆到。
诺贝尔奖得主伟大贡献的背后往往是一如常人的平凡生活，正所谓“操着凡人的心，却干着上帝的事”。愿莫德里奇与癌症的这场奇妙错配能够修复，轻松享受他那即将要开始的退休生活。
(感谢李国民教授和潘颖女士对本文作出的贡献)
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