大数据告诉你哪些基因参与Ⅱ型糖尿病的遗传
7月11日，《自然》杂志在线发表了一项Ⅱ型糖尿病大数据研究成果，对详尽地展现该疾病的遗传学特征有着重要价值。该研究的另一个重要意义在于大规模的国际合作，这是科学家向常见复杂遗传学疾病发起挑战的重要途径。该研究的支持经费来自全球60多个不同的机构，世界各地的300多名科研人员贡献了自己的力量。
该项研究的负责人之一、牛津大学Mark McCarthy教授，在下文中讲述了研究的目的和新发现，以及国际合作在当今科学研究中的重要性，并分析了“脱欧”对英国科研领域的可能影响。
作者 Mark McCarthy
翻译 木東、李娟
校对 李娟、甘蔚
Ⅱ型糖尿病是最常见的一类糖尿病，已经成为一种威胁全球人类健康的主要疾病。全世界大约有10%的人已患或有可能患Ⅱ型糖尿病。糖尿病的发病风险受到遗传和环境两方面因素的影响。对大多数人来讲，现有的预防Ⅱ型糖尿病的措施，例如改变饮食习惯或者增加运动，大都收效甚微；现有的治疗措施，虽然在一定程度上能够改善患者的健康状况，降低并发症，却很难使患者的代谢水平恢复到正常状态。
因此，了解和掌握Ⅱ型糖尿病及其并发症的发病机理迫在眉睫。人类遗传学研究方法是阐释这一问题的强有力的手段，它可以告诉我们哪些关键的遗传变异造成了不同个体间Ⅱ型糖尿病发病风险的不同，其研究成果能为后期该病相关研究提供方向性指导，最终制定有效预防和治疗措施。不仅如此，人类遗传学研究成果还能够帮助人们优化治疗方案，提高个性化治疗的效果，降低治疗过程可能带来的副作用。
我们最近发表在《自然》（Fuchsberger等人，2016年7月11日）杂志上的研究，就是试图通过人类遗传学的方法来阐释Ⅱ型糖尿病的发病机理。这属于一项重大国际合作研究，来自22个国家的300多名科研人员都做出了贡献。该研究使用的创新型技术和科学理论，使得Ⅱ型糖尿病发病遗传风险变异的探索工作，突破了以前全基因组研究水平仅仅关注常见遗传变异的模式。在研究当中，我们采用了新的DNA测序技术，分析了大人群中不同个体的所有DNA序列的改变，包括常见的和个体特异的遗传变异。通过这项技术，我们能够分析和比较不同糖尿病患者和健康个体之间DNA序列的差异。
这项关于Ⅱ型糖尿病的遗传学研究无论在所研究的人群数量上，还是在人群分布的范围上，都是前所未有的。该研究采集了多个不同族群、超过12万人（包括糖尿病患者和非糖尿病患者）的数据，遗传学上来讲，他们的祖先分别来自欧洲、东南亚、美洲和非洲。针对其中的某些个体，我们进行了全基因组测序，而对另一些，我们更关注其蛋白编码区DNA的遗传变异，因为从生物学角度来讲，这一类遗传变异能够为我们提供更多的有用信息，我们对此进行了全外显子测序。
该项研究主要有三个重要发现：
第一，我们发现了十多个基因，其蛋白编码区的遗传变异跟Ⅱ型糖尿病相关。其中几个基因的变异为我们理解该病的发病机制提供了新的重要线索。例如，我们发现位于PAX4基因序列的一个变异跟糖尿病发病有很强的相关性，而且这种相关性只存在于东亚人群，包括韩国、中国和新加坡。PAX4基因参与人胰腺中生成胰岛素的beta细胞的分化。我们还发现了与脂肪肝形成有关的TM6SF2基因，其DNA序列的变异也是Ⅱ型糖尿病发病的风险因素。这些重要的发现，为我们理解该病的生物学基础提供了重要的新视角，其中涉及到的某些基因和信号通路或可为新药开发提供新思路。
第二，该项研究触及了一个持续了长达一个多世纪的科学争议：影响人类个体患上一些常见疾病如糖尿病的大多数的遗传变异，是广泛存在于人群中，还是相对罕见或者特异，仅仅存在于一些具体的个体和他们所在的家族当中？因为在该研究中，我们既能够分析常见变异，也能分析罕见变异。我们发现，影响Ⅱ型糖尿病的遗传变异主要是那些广泛存在于不同人群当中的常见遗传变异。这个发现的重要性在于，在制定个性化治疗的策略和方案时，我们完全能够使用这类遗传学数据。
第三，虽然我们发现大多Ⅱ型糖尿病相关变异属于常见的遗传变异，同时我们也找到了一些罕见的特异性变异，这些变异同样能够为理解该病的生物学基础提供有价值的信息。在我们几年前的数据分析中，发现了导致SLC30A8基因（编码锌离子转运蛋白）功能丧失的罕见遗传变异，能降低Ⅱ型糖尿病的发病风险。本研究中，我们又发现了更多类似的罕见遗传变异，它们分布在30多个基因的编码区，而人们已经知道这些基因在某些罕见的家族性糖尿病（患者通常在年轻的时候就患上糖尿病）的发病中起作用。这个发现非常重要，它表明同一基因的遗传变异可能会引发不同类型的糖尿病，这也提醒我们在分析疾病相关基因变异时要谨慎，因为评估这些遗传变异会产生什么样的影响并非那么容易。
我们相信，所有的科研人员都能够从此项研究得到的数据中，获得各自有用的信息。我们已通过各种方式和途径，让这些数据能够对科研人员及更广泛的使用者开放。
这项研究再次有力地证明了科学研究中合作的力量。该研究中所用的样品采自欧洲、亚洲、非洲和美洲的16个国家的人群，论文作者包括在22个国家工作的300多名科学家，研究支持经费来自位于12个国家（加上欧盟）的政府机构、慈善机构和研究所等60多个不同的来源。这样的合作在当下的科学研究中正逐渐变成常态。
一二十年前，这种规模的“大科学”是物理学和天文学典型的研究模式，在生命科学研究领域并不常见（除了人类基因组计划和一些高通量的项目）。过去15年中，我所在的研究领域（广义基因组学和转化医学）发生的最大变化之一，就是从单个实验室水平的研究，转变为真正的全球性的合作科研。15年前，从事影响Ⅱ型糖尿病遗传变异研究的实验室，在全球大概有100家，但基本都是关起门来的小打小闹，这些工作是零散的，效率较低且进展缓慢。
现在，几乎所有对探索糖尿病风险变异感兴趣的团体都已然汇聚一堂，将资源、数据和各自的专业知识集中了起来，通过像DIAGRAM(DIA betes Genetics Replication And Meta-analysis，糖尿病遗传验证与荟萃分析研究合作联盟) 这样的合作联盟，为了共同的目标而努力。DIAGRAM联盟可谓一个复杂的生态系统，涉及众多相关、重叠和交叉的合作组织，包括SAT2D（South Asian Type 2 Diabetes Consortium，南亚人群Ⅱ型糖尿病数据库），GoT2D（Genetics of Type 2 Diabetes，Ⅱ型糖尿病风险相关基因外显子数据库），T2D-GENES（Type 2 Diabetes Genetic Exploration by Next-generation sequencing in multi-Ethnic Samples，多民族样本的Ⅱ型糖尿病遗传学分析数据库）等。这种方式的合作加快了科学研究的进展，我们的新发现和新结论也更加有说服力。联合起来，我们有能力有信心讲更好的故事；联合起来，我们能抓住更关键的科学问题，进行更深刻的讨论，并且能在发表论文之前对研究结果进行实质性的验证和重复。
我们的新发现是所有科学家的“公共财产”，他们可以通过发表的论文、共享数据库（www.diagram-consortium.org）和门户网站（www.type2diabetesgenetics.org）来获取这些研究结果，还可以从信息数据库下载尽可能多的原始数据（如数据库dbGAP或EGA）。即使我们集中所有努力去发现新东西，对单个研究团队来说仍然有足够的研究空间，他们完全可以根据自己的领域和兴趣去探索数据库中的疾病风险变异基因，了解相关基因变异在生物学上的意义，以及如何在临床中使用这些信息。
这类科研模式已不再是学术研究领域的专属。现在，工业界的生物技术公司和大型制药公司已经看到了好处，他们打算提供相关数据、资金和专业知识在竞争前领域开展合作研究，例如，通过欧洲的创新药物行动（Innovative Medicines Initiative），和美国的加快医药合作伙伴项目（Accelerating Medicines Partnership）。
这样的合作将让几乎所有参与者都受益。
不过，为了使工作顺利展开，我们需要一定的基础设施来支持这类国际间的合作。像糖尿病这种全球性疾病，需要全球所有参与者的积极回应。最重要的是，无论从科学角度还是道义角度来说，我们必须确保所完成的研究成果关系到所有糖尿病患者，或有患病风险的人，不管他们是生活在亚特兰大还是艾哈迈达巴德（印度的城市），在哥本哈根还是金沙萨（非洲的城市）。
仅有少数几个国家可以独立支持如此规模的科学研究。因为许多科研经费都集中在国家内部关注的研究项目，不会轻易鼓励跨国合作（美国NIH和威康信托基金会或是少数的例外。）
对于在欧洲的我们团队来说，来自欧盟委员会的资助（通过科技框架计划、欧洲研究委员会以及创新药物行动计划）是所有经费来源中的一个重要组成部分。我们越来越依赖这些资助去建设和执行国际研究项目。而横跨整个欧洲大陆的自由的思想交流、专业知识的交流以及人才的交流，也让我们受益匪浅。我自己所在的研究机构（牛津大学）有大约15％的医学研究经费来自欧盟。我在牛津大学的研究组成员来自20多个国家，其中包括欧盟一半左右的会员国。在欧盟范围内的自由往来，使我们能够从各地招收最优秀的人才，从根本上保证了我们能完成所从事的科研工作。
举一个例子。 2008年到2012年间，我参与并共同领导了称为ENGAGE（European Network for Genetic and Genomic Epidemiology，遗传与基因组流行病学的欧洲网络）的研究项目，由欧盟通过第七框架计划（Framework VII）资助，并由我的朋友和同事Leena Peltonen领导，直到她英年早逝。该项目聚集了对复杂遗传疾病如糖尿病感兴趣的欧洲各地的研究人员。这项研究开始时，正当第一波全基因组关联研究（GWAS）发表成果，这个领域正开始觉察到通过荟萃分析汇总数据的需要和优势。当时我们不确定这类方法多有效，在开发方法以及协调数据方面有太多工作需要去做，还需要处理很多社会方面的事务（比如如何安排开展大型分散的合作研究、合理分配各自的功劳）。
ENGAGE提供的资金（为研究人员、举办会议、科研项目）和基础设施使得志同道合的学者走到一起，共同解决这些挑战。它帮助建立了该领域在欧洲的联合研究事务，并催生了一个能够后续合作的研究家族。ENGAGE项目发表了150多篇研究论文，其中超过一半在顶级期刊。毫无疑问，如果没有ENGAGE，我们远远不能利用那么好的机会，研究过程也会进展地相对缓慢。
最近发生的事件使合作科研的处境变得有些危险。对于身处英国的我们来说，未来的研究资金来源正受到严重考验。我们可能会失去欧盟的直接资助，可能会失去参与欧洲大型合作项目的机会。同时，Brexit造成的经济衰退将可能损害来自研究委员会和英国慈善机构的资助。对已在英国工作的海外科研人员，或者那些想来英国工作的人来说，会考虑到底英国是否真的能让他们受益，无论在学术研究方面还是在家庭生活中。
我们已经看到了事件的影响。尽管有保证说直到英国实际脱离欧盟（也许在2019年）之前都不会有任何变化，但目前已经有英国的研究人员表示对未来申请欧盟经费持观望态度（对于一项能成功获批的项目，几乎没人非要冒险将申请过程复杂化）。而对打算来英国工作的人来说，理所当然地会重新考虑他们的选择。
国家当前和未来的繁荣在很大程度上取决于科学进步和发展的能力。为了打造“知识经济”，在获取知识的道路上不能存有任何障碍物，也不能让人才的自由流动受限制，应该使那些最有才华的研究者在英国能看到未来。也许明智的建议会取胜，也许欧盟内部劳动力的自由流动将得到维持，研究技术人员的招募也能更容易，参与欧洲资助的研究项目也将一如既往地进行。也许，对一个能确保科学和创新继续作为财富创造中心的政府来说，会找到动机后退一步，使英国能够继续保持欧洲大陆科学研究的引领地位。
编译来源
[1] http://mccarthy.well.ox.ac.uk/2016/07/why-did-we-do-this-research-and-what-did-we-find/
[2] http://mccarthy.well.ox.ac.uk/2016/07/the-value-of-collaborative-research/
相关论文
[1] The genetic architecture of type 2 diabetes. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18642.html
本文经原文作者Mark McCarthy教授同意，由赛先生编译发表。
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赛先生由百人传媒投资和创办，文小刚、刘克峰、颜宁三位国际著名科学家担任主编，告诉你正在发生的科学。上帝忘了给我们翅膀，于是，科学家带领我们飞翔。
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