给CAR-T加个“开关”？——条件激活的生物药技术

2017年3月，在因为5例患者死于治疗相关的脑水肿后，JUNO忍痛叫停了JCAR015的开发，失去了和诺华争夺第一个获批CAR-T治疗产品的机会。2017年5月，Kite制药的KTE-C19在安全性试验中出现1名患者发生多器官功能衰竭，然后发生致命性脑水肿。引起市场强烈反应，股票当天下降12%。这些消息引发了大家对CAR-T疗法安全性上的担忧。

在新一代CAR-T治疗产品中，大公司们都纷纷考虑将“开关”技术加入到CAR-T的设计中，如Bellicum公司的GoCAR-T 和CaspaCIDe双开关技术，Intrexon公司的RheoSwitch 技术。

最近进入大家视野的是一家名叫BioAlta的公司，其开发的条件激活生物产品技术平台Conditionally Active Biologics（CAB）有希望最终解决CAR-T和单抗产品的脱靶副作用。

CAB技术原理

肿瘤和正常组织之间的微环境会决定这些单抗或CAR-T是否激活。肿瘤细胞能通过改变细胞的能量代谢从而支持肿瘤细胞的快速扩增。细胞质中葡萄糖通过糖酵解转化为丙酮酸，线粒体在有氧的情况下降丙酮酸转化为CO2和ATP。而在厌氧的情况下，丙酮酸主要转化为乳糖，后者仅产生6.25%葡萄糖完全代谢和线粒体氧化磷酸化产生的ATP。早在1990年，Otto Warburg就报道，在肿瘤微环境，肿瘤细胞会限制糖酵解过程，及时在有氧情况下。肿瘤细胞这种代谢的特征导致了和正常细胞不一样的肿瘤微环境。如在MCF-7乳腺癌细胞移植的小鼠，就营造了一个酸性的微环境。而这种情况也在人类乳腺癌中观察到。对于某些肿瘤，酸性环境有会能增加肿瘤的侵袭和转移。

鉴于CAB技术的独特创新之处，辉瑞在2015年12月7日与BioAtla签署了10亿美元的战略许可及期权协议，利用BioAtla公司的CAB 和Pfizer的ADC技术平台联合开发一系列ADC药物，以期增加ADC药物的安全性。此外，辉瑞还获得了BioAtla公司CAB CTLA4单抗的全球权利。

根据肿瘤微环境这一特性，BioAlta的科学家优化了一系列的CART序列，使其在不同的PH值情况下和抗原的亲和力有完全不同的亲和力，从而在不同PH值情况下激活。

在CAR-T领域，BioAtla利用CAB平台开发了针对AXL和ROR3的CCT3 CAB CAR-T系列。还联合F1 oncology开发了第四代床边CAR-T CCT4，仅需要4小时即可完成构建，真正实现了床边CAR-T治疗。

BioAtla公司的CAB技术尤其适用于实体瘤的治疗，如果结合PD1等免疫检查点抑制剂治疗，有很大可能实现不错的临床疗效。目前CART CCT3和CCT4的大中华区权利归国内一家名为旭珩生物的公司所有，目前正在临床前，准备进入人体试验阶段。