如何正确看待CAR-T的安全性问题？
8月31日，诺华CAR-T产品 Kymriah获得FDA批准上市的消息让所有人欢欣鼓舞，但是4天之后，Cellectis公司在研异体CAR-T产品UCART123出现1例患者死亡并且被FDA暂停临床试验的消息突然袭来。一些不明真相的媒体甚至使用了“FDA叫停刚刚批准的CAR-T治疗技术”这类耸人听闻的标题（见下图），引起了大家对CAR-T不必要的误解和恐慌。
从疗效上看，CAR-T疗法对血液肿瘤拥有远高于传统药物的缓解率，但在安全性方面，CAR-T诱发的细胞因子突释综合征（CRS）和神经毒性也确实非常凶险，JUNO、Kite和Cellectis针对不同类型肿瘤患者的临床类型也先后出现患者死亡案例。但是全球最权威的药品监管机构FDA却几乎没有任何迟疑地给予了CAR-T产品上市地位。那么，该如何看待和应对CAR-T疗法的安全性问题，该如何应对CAR-T诱发的不良事件呢？医药魔方特别邀请了优卡迪首席科学家俞磊博士、中源协和总裁助理&颐昂生物CEO张宇博士，艺妙神州创始人&CEO何霆博士来谈谈对这个问题的看法。
俞磊 博士
张宇 博士
何霆 博士
医药魔方：CAR-T常见的严重不良反应有哪些？一般有哪些应对措施？
何霆（艺妙神州）：CRS是CAR-T最常见的严重不良反应。其产生的直接原因是CAR-T对肿瘤细胞的清除过程伴随着大量细胞因子的释放，引发体内免疫系统被强烈激活。临床上应及时对症处理，必要时通过输注IL-6R单抗药物阻断免疫系统的激活，严重情况需采用激素（地塞米松、甲强龙等）处理。
神经系统毒性的发生率比CRS相对低很多。其产生的原因有多种，包括患者有脑白导致的脑部CRS、CAR-T在脑脊液中的异常扩增等。临床上的应对措施主要是将脑白排除后再进行CAR-T输注。如果发生神经系统毒性，首选采用激素处理，因为单抗类药物无法快速穿过血脑屏障。
脑水肿是一种不常见的但是非常严重的不良反应。其产生的原因尚不明确，其应对措施有待进一步研究。
俞磊（优卡迪）：脱靶也是CAR-T比较常见的一个副作用。FDA这次叫停临床试验的通用CAR-T-CD123 产品案例中， CAR-T-CD123 不但能识别和杀死白血病细胞，而且还会识别和杀死带有CD123表达的正常细胞，影响器官正常功能甚至导致器官功能衰竭。
UCART123的这例死亡患者，先是出现2级CRS，给予托珠单抗后明显缓解，之后又出现5级CRS，推测是由UCART123的脱靶造成的。 CD123的标记不但在血细胞上有，在其他正常组织和器官中也有表达（如下图）。脱靶暂时没有针对性的应对措施， CAR-T细胞的自杀可能是一个减轻CAR-T细胞对正常组织和细胞误伤的方法。CAR-TCD19 常见的脱靶副作用是B淋巴细胞的缺失，这可以通过补充人体球蛋白使病人能有正常的抗感染能力。
医药魔方：CAR-T诱发CRS是不可避免的吗？
张宇（中源协和）：血液肿瘤由于其全身分布，无论是针对CD19还是CD123的CAR-T细胞，一旦输注后都会立即与抗原结合从而激活T细胞，导致后续CRS的发生，这基本上是CAR-T临床治疗中最常见的副作用。之前JUNO公司JCAR015导致的患者死亡是因为癌细胞进入神经中枢系统，CAR-T细胞在炎症条件下也可以通过血脑屏障后与当地的癌细胞反应引起局部CRS，导致病人脑水肿死亡。这次Cellectis公司的患者死亡原因推测也是严重CRS导致的，但CRS爆发的原因，特别是快速进展的原因还不是很清楚，需要进一步的研究才能确认。
另外，Cellectis报道的这两例患者还出现了严重的毛细管渗透综合征（CLS）。之前Cellectis在儿童血液肿瘤的治疗方面取得了不错的疗效，但也观察到发生了轻度排斥反应，这个应该引起高度的重视。毕竟儿童T细胞的TCR发育尚不完全，对外来抗原的识别和排异反应相对较弱。而成人的T细胞TCR发育完善，对外来抗原活细胞的排异反应就相对较强了，这次波士顿CAR-TCR会议上，Cellectis公司的发言人也透露准备进一步降低其制备的UCART的脱靶率。
俞磊（优卡迪）：CRS 是免疫细胞在CAR-T治疗过程中暴发性的大量分泌的细胞促炎因子而造成的非特异性的炎症反应。CAR-T 细胞回输后， 在靶细胞（带有相应靶标的癌细胞和正常细胞）的刺激下，CAR-T大量扩增， 释放大量的细胞因子杀伤靶细胞， 所以CRS的反应不但是CAR-T治疗时的副作用，也是CAR-T治疗肿瘤的疗效的临床表现。 CAR-T诱发CRS是不可避免的，临床上需要密切观察，及时应对，减低对患者的安全威胁。1级或2级CRS的安全性风险很低。
医药魔方：患者接受CAR-T治疗前为什么要先进行氟达拉滨、环磷酰胺预处理？这些药物的使用剂量和患者死亡有关系吗？
张宇（中源协和）：患者前期由于血液中癌细胞数量较多，肿瘤负荷较重，因此需要通过化疗降低肿瘤负荷，同时为植入的CAR-T细胞提供增殖的空间。现在还不清楚使用化疗药物的使用和患者死亡的确切关系。目前只是根据之前JUNO、KITE PHARMA报道的非常少的几例致死病例中的一些相关迹象推测使用氟达拉滨或环磷酰胺处理可能会引起后续CAR-T治疗时炎症因子的大量释放，导致病人无法耐受。因此建议需要根据病人具体的情况制定其对应的安全的化疗剂量。
实际上，除了化疗药物的剂量外，更应该关注的是CAR-T细胞的回输剂量。这次Cellectis的回输剂量其实相对于个体化CAR-T的剂量是较低的，但需要指出的是个体化CAR-T制备的原料是复发难治性的癌症病人PBMC，这些病人在入组前往往经过多轮的化疗或放疗，T细胞的状态已经很不好了，而异体CAR-T使用的原料是“年轻”和“健康”的志愿者，T细胞活性和状态较患者明显好很多，因此有必要讨论是否在后续的临床试验中降低细胞回输剂量。
俞磊（优卡迪）：在CAR-T细胞回输前使用 氟达拉滨、环磷酰胺预处理的主要目的是“清淋“，也就是清除病人在体内的淋巴细胞，以保护回输的CAR-T能在体内扩增。 加大剂量可以增加清淋的效果，如果清除淋巴细胞的效果太彻底的话， 那回输后的CAR-T 细胞就更易扩增，从而释放出更多的细胞因子，加重CRS的反应。但单纯CRS的反应，完全可以通过托珠单抗处理或/和皮质激素的应用。所以氟达拉滨、环磷酰胺预处理使用剂量和CRS的强度有一定的关系，但与患者死亡的关系还没有明确的结论。
何霆（艺妙神州）：目前CTL019，JCAR017，KTEC19等CAR-T在临床试验中采用了类似的剂量，没有证据表明患者死亡与目前常规剂量有直接的关系。降低环磷酰胺的剂量也许会减轻CRS发生的强度，但也可能影响预处理效果，进而影响疗效。
医药魔方：异体CAR-T和自体CAR-T在安全性方面会有什么差异吗？
何霆（艺妙神州）：异体细胞治疗通常需要注意两个风险，GvHR（移植物抗宿主反应）以及HvGR（宿主抗移植物反应）。Cellectis的UCART123，通过基因编辑技术敲除了TRAC基因，理论上显著降低了GvHR风险，但是仍然存在HvGR的风险。另外就这次CRS致死事件看来，也许还有其它我们尚未清楚的机制。
医药魔方：UCART123是第一进入临床的异体CAR-T疗法，如今出师不利，对此如何看待？
张宇（中源协和）：通用型CAR-T疗法是off-the-shell的产品，与个体化的CAR-T相比，在成本控制、有限治疗时间窗口、多计量设计等方面，具有许多其独特的优势，是CAR-T技术未来发展的一个主流方向。但是这次致死病例事件也说明其在安全性方面需要进一步优化和控制。总体来说其技术方向和应用前景应该不会受这次事件过多的影响，但后续的临床试验应该更小心和细致。同时技术发展方面，考虑到CRISPR-cas9相对于TALEN在效率，脱靶率和成本上的优势，未来可能应用CRISPR-cas9技术的通用型CAR-T会更有优势。这一方面，JUNO已经和张锋教授的Editas进行了合作，国内协和干细胞公司也与魏文胜教授创办的Edigene进行了合作。
医药魔方：安全性会影响CAR-T产品的开发前景吗？
张宇（中源协和）：CAR-T目前的致死事件主要还是CRS。血液肿瘤的CAR-T（无论是针对CD19、CD20还是CD123）根据目前报道的临床试验结果看基本上都会导致一部分患者CRS的发生，这是其治疗的原理和部位决定的。另外一个需要考虑的情况是，这些死亡病例在入组时的已经病情很严重，比如Cellectis这次的死亡病例已经78岁高龄、肺部感染并且属于较难治并复发的BPDCN，常规治疗已经没有办法。坦率而言，这些患者因为病情严重且复杂，往往还有其它并发症，治疗起来本身就比较困难。即便如此CAR-T在血液肿瘤方面还是取得了令人满意的疗效，虽然有这些副作用的发生，但随着治疗经验和相关研究的增多和深入，已经初步找到了对抗副作用如CRS的办法，临床上的总体控制情况还是可以的，相信随着后续技术的不断更新和临床经验的积累有望更好的控制副作用。
俞磊（优卡迪）：FDA特别关注CAR-T临床试验的安全性问题， Juno和Cellectis的临床数据也告诉我们， “有效+安全”才能成为CAR-T产品开发的最后赢家。今年7月12日FDA在和专家讨论诺华的CAR-T药时，最关注点是三个，CAR-T细胞的生产和质量，安全性，和临床给病人带来的有效性和风险的比重， 而这三点也是我们在CAR-T技术开发、CAR-T产品产业化、和提供临床整体方案的基本出发点。
医药魔方： 咱们几家公司在临床上是否遇到过致命性不良事件？是如何应对的？
俞磊（优卡迪）：我们目前有160余例接受CAR-T治疗的血液恶性肿瘤病例（包括难治复发的B急淋，难治复发的淋巴瘤和恶性进展性多发性骨髓瘤），至今还没有出现因CRS造成病人死亡 （CRS 5级）。优卡迪的CAR-T临床试验中出现严重CRS的发生率是24%，甚至比几家领军企业还要低一些。在中枢神经毒性方面，优卡迪的发生率只有1.5%，可以说远低于美国三大巨头。因为我本人也有6年多的临床一线工作经验，所以我们给医院一方面是提供安全有效的CAR-T细胞，另一方面则是提供能降低和及时处理CRS的整套临床方案，基本上把绝大多数CAR-T治疗病人的CRS控制在1-3级。 如果进入CRS4级， 常见的一般处理方法就是在使用呼吸机维持呼吸，保持血压，强心剂，和使用足量的皮质激素等维持生命体征的同时，给予足够的托珠单抗、脑部降温等手段。 但CRS出现的轻重，出现的时间的点，出现的主要临床症状和对治疗的反应都会不同。
何霆（艺妙神州）：在临床上遇到的致命性不良事件主要是严重的CRS。我们通过与道培医院合作，与多位白血病治疗、CAR-T治疗的临床专家紧密协作，制定了一套完整的CRS处理方案，包括多指标的临床症状监测、关键时间的把握、不同阶段的用药和辅助治疗策略。具体而言，血氧、血压、体温都非常重要，根据患者的情况需要做出动态的判断，除了托珠单抗和激素，其它对症治疗也很重要。此外，CRS的发生有时候会伴随溶瘤综合症、感染等其它反应，甚至可能引起神经功能失调，需要特别关注并迅速处理。CAR-T治疗需要实验室团队与临床团队紧密配合，始终把患者的安全和利益放在第一位。
医药魔方：CAR-T产品已正式面世，如果患者发生治疗引起的死亡，有无可能建立一套保险赔付制度？
俞磊（优卡迪）：针对CAR-T治疗引起的患者死亡，要建立一套保险赔付制度是一个很复杂的问题。第一，CRS反应本身是CAR-T疗效的一个指标，是不可避免的，而CAR-T治疗的特点目前还是采用病人自体血T细胞或者是骨髓移植的供者的T细胞， 这是一个很“个性化”的治疗放法，每个病人对回输后的CAR-T的反应的轻重可能会不一样。第二，更进一步，CAR-T目前治疗的病人适应症是复发难治的晚期病人，已经是没有任何治疗手段的情况下，病人只能等死。所以，在明确的告知病人的风险的情况下（知情同意书），如果出现因CAR-T回输后抢救无效而导致死亡的病例，就很难让医药公司和医院赔付；但如果因为CAR-T回输后临床处理不及时而造成的死亡，可能会有赔偿。这可能需要医院和保险公司来一起制定处理CRS的标准方案，然后根据标准方案的实施情况，来作出相应的判断。 这就像外科手术，在每个的知情同意书上都会写上有生命危险的风险。每个手术都会有标准的操作流程和对应措施，万一手术出现意外，就会根据手术的操作流程和处理方案的措施来判断是否是医疗事故还是医疗意外。
医药魔方：感谢3位专家的精彩分享，让大家对CAR-T的安全性有了更深一步的认识，十分期待3位专家在11月17日CAR-T峰会上的精彩报告。
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