厉害了，这家药企的注射剂第一个进入《中国上市药品目录集》

12月29日，大家被“17个药品通过一致性评价”的消息刷屏，实际上更值得关注的消息应该是《中国上市药品目录集》的发布上线，标志着“中国版橙皮书”正式与大家见面。

《中国上市药品目录集》的重大意义在于方便行业和公众及时、准确、全面了解上市药品的相关信息，收录的是安全性、有效性和质量可控性的药品，包括批准上市的创新药、改良型新药、化学药品新注册分类的仿制药以及通过质量和疗效一致性评价药品的具体信息，同时指定仿制药的参比制剂和标准制剂，标示可以替代原研药品的具体仿制药品种等。根据CFDA发布的信息，《中国上市药品目录集》当前已经收录了131个品种，203个品种规格。除了17个率先通过一致性评价的17个品种规格外，还有哪些品种值得关注呢？

CDE在2017年11月28日曾发布过《关于公开征求《中国上市化学药品目录集》第一批收录品种意见的通知》，在众多品种之中，四川汇宇的注射用培美曲塞二钠格外值得关注，因为它是唯一一个被提名的注射剂类化学仿制药，而且最终被《中国上市药品目录集》收录。

来源：中国药品上市目录集

国内的注射用培美曲塞二钠生产厂家达到16家，竞争激烈。考虑到注射剂（化药）一致性评价的大幕即将拉开，四川汇宇的注射用培美曲塞二钠如何做到率先脱颖而出呢？我们带着问题采访了四川汇宇制药有限公司的中国区注册总监张桂玲女士。

医药魔方：CDE在12月29日上线了《中国上市药品目录集》，除了朋友圈刷屏的17个通过一致性评价的口服药品外，我们注意到四川汇宇的注射用培美曲塞二钠被收录，是第一个被收录的注射剂类仿制药，这意味着什么？是否可以认为四川汇宇的注射用培美曲塞二钠视同通过一致性评价？

四川汇宇：CFDA在12月29日的公告明确了我们公司的注射用培美曲塞二钠视同通过一致性评价，可以替代原研药。为什么这么说呢？

CFDA的公告提到了，《中国上市药品目录集》收录的药品包括按新注册分类申报的仿制药，从定义上来说，就是按照“和原研药质量和疗效一致”申报的仿制药，所以CDE应该按“和原研药质量和疗效一致”来审评。同时，CFDA的2016年106号文有以下条款，“（十二）国内药品生产企业已在欧盟、美国或日本获准上市的仿制药，按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（食品药品监管总局公告2016年第51号）的有关要求申报仿制药注册申请，由药审中心审评，批准上市后视为通过一致性评价。”

四川汇宇的注射用培美曲塞二钠是在2016年8月8日递交的上市申请，是按照新注册分类申报和审评的，而且以“在欧盟上市”为由被CDE纳入优先审评，并且通过了CDE针对我们注射用培美曲塞二钠的一致性评价专家评审会，因此依据2017年100号文，“综合审评通过的，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心核发批准证明文件，发布公告，收录入《中国上市药品目录集》，允许其使用“通过一致性评价”标识，享有通过一致性评价的相关政策”。

所以，收录入《中国上市药品目录集》的仿制药是通过或视同通过一致性评价的药品，并且172号公告也明确了收录入《中国上市药品目录集》的仿制药是可以替代原研药品的。这其实和美国橙皮书是一样的，收录入美国橙皮书的化学仿制药肯定是通过一致性评价的，而且是可以替代原研药的。

医药魔方：刚才提到四川汇宇的注射用培美曲塞二钠是“海内外共线且在欧盟上市”品种，印象中国内企业有能力做注射剂出口的企业屈指可数。能否介绍一下，四川汇宇是从什么时候开始做制剂出口的？整个历程是怎样的？

四川汇宇：汇宇制药其实是一家比较年轻的公司，成立于2010年。但是公司的定位和起点都非常的高，创始人丁兆博士就是剑桥大学的药理学博士，其核心团队成员也多是丁兆博士在英国的同事或朋友，从创办之初的愿景就是打造一家国际化的制药企业，所以从战略目标到团队建设，从研发体系到生产质量管理体系，从经营理念到市场拓展，都是以国际化的视野来打造的。公司的注射剂工厂于2014年4月通过英国GMP认证，被欧洲30多个国家和50多个英联邦国家自动认可，成为中国唯一一家通过英国GMP认证的注射剂生产企业。

公司位于伦敦的全资子公司海玥药业于2015年6月通过英国GMP认证，获得MIA (Manufacturer and Importer Authorisation)资质，获得在欧盟地区产品放行的权利，2015年7月，公司生产的抗肿瘤注射剂正式进入英国市场。截止到目前为止，公司有5个一线抗肿瘤注射剂在英国获批上市，6个抗肿瘤注射剂在注册过程中。目前英国700多家医院在使用四川汇宇的肿瘤注射剂产品，包括Royal Brompton & Harefield Hospital、 King's CollegeHospital、TheRoyal Marsden Hospital、 The Great Ormond Street Hospital 、 Christiehospital 等知名医院，部分产品占领了英国2/3的市场份额。同时公司的产品在全球60多个国家和地区注册过程中。

从最初完全按照与原研药一致的目标来研发产品，到获得上市许可、工厂GMP认证、取得欧盟地区产品放行资质，到用大量详实的研究数据说服英国各大医院的医生相信中国生产的药品的质量和疗效，放心的替换原研药，使用汇宇制药生产的抗肿瘤注射剂，历经千辛万苦，但是看到公司生产的抗肿瘤注射剂在英国上市两年来，在数万名癌症患者身上展现出来的确切的疗效和安全性，并且得到了英国卫生部、药监局、各大医院医生和患者的高度评价，市场份额不断扩大，是非常自豪的一件事。

医药魔方：CDE刚刚发布的化药注射剂一致性评价政策虽然目前还只是征求意见稿，但是推出的时间节点已经大大早于业内预期。据您了解，CDE急切推进注射剂一致性评价会是出于什么考虑？这个工作正式开始推进会在什么时间？

四川汇宇：总局对于注射剂一致性评价的考虑，我们认为必须要从国家和总局的顶层设计来看。十八大以来，国家最重要的经济发展战略就是供给侧改革，十九大更是提出了‘中国特色社会主义进入新时代，我国社会主要矛盾已经转化为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾’。对于制药行业来说，就是全面提升药品的质量和疗效。如何来实现呢？全面和国际接轨。从MAH制度的出台，加入ICH，采用eCTD，到关于创新药审批的系列政策的出台，哪一个不是和国际全面接轨？

那么对于仿制药一致性评价来说，和国际接轨也是必然趋势。欧美从几十年前就开始按照“质量和疗效一致”的要求来审评所有的仿制药申请（包括固体制剂、注射剂和其它剂型），所以欧美目前上市的仿制药都是通过“一致性评价”的，但是从程序上来说，欧美现在是没有“仿制药一致性评价”这个程序的。那中国为什么要搞“仿制药一致性评价”这一程序呢？因为由于各种原因，以前批准的仿制药并没有严格按照“一致性评价”的要求来审评，所以现在做的“一致性评价”是对以前批准的药品按照新的标准的“再审评”。但是对于按照新注册分类申报的仿制药，总局在2016年51号文里面就说的很清楚了，新分类的仿制药的定义就是和“和原研药质量和疗效一致”，所以CDE肯定应该按“和原研药质量和疗效一致”来审评。在之后总局所发的关于一致性评价的所有文件里面，都和51号文的精神是一致的，包括国务院2016年8号文，总局2016年106号公告，2017年100号公告和172号公告，所以按照新分类批准的仿制药都是视同通过一致性评价的。

因此，可以说从2016年3月4日总局发布51号文明确新注册分类的定义开始，注射剂一致性评价的工作就已经开始了，不少企业早已经行动起来了。这次CDE出台的注射剂一致性评价的技术要求，我们认为不过是按照欧美注射剂一致性评价的法规要求和审评实践，结合CDE自己的法规要求和审评实践，进行了系统和科学的梳理，方便大家更好的了解CDE对注射剂一致性评价的要求，少走弯路。

医药魔方：你觉得注射剂一致性评价对注射剂生产企业、对整个产业的影响如何？什么样的企业可以在注射剂一致性评价中占得先机？

四川汇宇：注射剂一致性评价对行业的影响应该和口服固体制剂差不多，肯定是造成市场的洗牌，先通过一致性评价的不仅仅会大量抢占原研药的市场份额，也会蚕食国产普通仿制药的市场份额，因为所有的一致性评价的政策对于所有剂型的仿制药都是适用的，只不过注射剂评价目前并没有像289品种那样要求时限，但是通过一致性评价的优势政策会驱动企业积极的去开展这项工作，早做的早抢市场，从这次首批通过一致性评价的品种就看的出来，大部分都不是289品种。

由于国家局出台的政策和法规，实际上都是和国际接轨，借鉴了很多欧美的法规要求和审评实践，结合了CED现有的政策法规和审评实践，并且从严审评，因此对欧美注册有丰富经验的企业肯定会占得先机。

医药魔方：从此次政策的主体内容上看，注射剂一致性评价的关注要点、难点和口服固体制剂有何不同？

四川汇宇：注射剂是直接注入人体内的，风险高，而口服固体制剂给药后透过人体胃肠道膜的过程后才可被机体吸收，风险低。因此，在欧美国家，口服药物若已满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射剂，而且对注射剂的要求也非常严格。

仿制药固体制剂一致性评价的要点和难点是围绕溶出以及药物透过胃肠膜后到达血液后的药代动力学是否和原研药一致。但是对于大部分注射剂仿制药而言，由于其直接进入人体内，不经过胃肠道吸收，所以其活性成分在血液里面的药代动力学应该是和原研药一致的（特殊注射剂除外），可以豁免生物等效实验。

但是对于注射剂而言，由于其直接进入人体内，其无菌性、内毒素、有关物质、异构体、遗传毒性杂质、元素杂质、溶剂残留、可见异物、不溶性微粒等都是高风险因素，需要深入研究并严格控制，因此对于原研药的有效性是经过充分证明的普通注射剂，其仿制药一致性评价的要点也是围绕这些因素来开展，并且确保研究的系统性和完整性。

处方。处方中辅料的种类和用量应与参比制剂相同（Q1/Q2），就是为了避免加入未经临床研究的额外物质的风险。FDA对于辅料不同的ANDA申请是拒收的，当然申请人可以按照505b2的改良药来申报，需研究证明不同处方不影响产品的安全性和有效性。

无菌和内毒素。注射剂应从原辅料、包材、设备、耗材、处方、生产工艺、工艺控制等几方面进行对无菌保障的深入研究和验证。

杂质。对于有关物质、异构体、遗传毒性杂质、元素杂质、溶剂残留、可见异物、不溶性微粒的来源和控制，从原辅料、包材、设备、耗材、处方、生产工艺、工艺控制和等几方面进行深入的单项研究和综合研究，并全面的考察和验证。

稳定性研究。由于注射剂的稳定性较差，在储存或配伍的过程中可能发生包材析出物、原辅料析出、不溶性微粒和降解杂质，均会造成严重不良反应，甚至是长久地留在人体中或危及生命。因此，在能保障数据完整性和真实性的条件下，进行注射剂在不同条件下的稳定性研究以及配伍稳定性研究，找到问题的源头并找到解决方案，也是一致性评价的重点之一。

医药魔方：在口服固体制剂的一致性评价工作中，参比制剂的选购一度成为困扰行业的最大障碍，您觉得注射剂一致性评价的最大技术障碍在什么地方？

四川汇宇：关于口服固体制剂遇到的参比制剂的问题，注射剂一致性评价一样会存在，比如对于原研药的安全性和有效性研究不充分的，CDE是否会认同？对于改剂型、改盐基的药品，如何证明其临床优势？这些都是需要企业认真思考的。

但是对于有效性和安全性得到充分证明的仿制药注射剂一致性评价，我认为最大的难点是如何做到和原研药一致，而不是90%相似的山寨药。产品质量一致性如果仅仅停留在质量标准上的一致是远远不够的，产品本身的质量与实际原研制剂的质量一致才是一致性评价的重点。比如在相同贮藏条件下，对于稳定性比原研制剂差的产品，通常表现在性状、pH值/酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质的个数与量、不溶性微粒和含量等与注射剂产品质量紧密相关的关键质量属性，其变化幅度或速度高于原研制剂，实际上，这意味着产品的降解途径已与原研制剂不同，其潜在的风险仅靠宽泛的质量标准限度去控制质量是存在较大风险的。

而要解决这些问题，需要大量的研究。比如一个看似简单的杂质差异，可能会涉及到原辅料和制剂工艺的重新开发，比如可见异物或不溶性微粒，涉及生产设备、耗材和包材的重新开发，比如配伍中的析出，涉及整个制剂工艺本身的重大调整，比如无菌和内毒素的保障，涉及到整个生产质量管理体系的重要提升。

医药魔方：谢谢您的详细介绍，感觉注射剂的技术壁垒确实比口服制剂高不少。依据四川汇宇开展注射剂出口业务的经验，拓展海外市场的最大障碍是什么？对国内有意布局注射剂的企业有何建议？

四川汇宇：注射剂本身具有的风险高的特点，必然对产品的质量提出更高的要求，从研发来说，要全面系统的从原辅料、包材、设备、耗材、处方、生产工艺、工艺控制和等方面进行深入的单项研究和综合研究，做到产品本身的质量与原研制剂的质量一致；从生产来说，欧美对无菌制剂的GMP体系的要求肯定要比固体制剂严格很多；在欧盟地区要做到产品具有上市资格，在取得上市许可和通过GMP认证后，还要有具有MIA资质的企业对每一批产品的原辅包和制剂生产批记录、运输、仓储、欧盟QC检测等资料进行审核，任何小问题都可能导致产品不能被放行。而要获得MIA资质，必须在欧盟地区建立一套完整的质量管理体系，履行所有质量管理的义务，必须定期对原辅包、制剂、运输、仓储、欧盟QC检测等单位进行审计并对其GMP符合性负责，同时执行留样管理、产品年度质量回顾、药物警戒等质量管理工作。

当你的产品真正具有上市资格后，还要进行GPO议价，向各大医院寄送样品，并且向医生和药剂师详细沟通产品的各项研究资料、生产质量管理等产品信息，说服他们替换原研药品。这一过程刚开始的时候是非常困难的，特别是对于一家来自中国的企业，最初只有很少的医生敢尝试我们的药品，但是随着我们的药品在病人身上展现出来的确切疗效和良好的安全性，越来越多的医生开始使用我们的药品。

所以真正要实现自主研发的药品在欧美上市销售，是要攻克非常多的难关的。所以很多企业要么只为欧美企业做委托生产，要么只是获得上市许可但并没有实际销售，要么是贴欧美企业的牌为他们供货，而真正做到自主研发、自主生产、自主品牌的药品在欧美上市销售的是凤毛菱角，特别是注射剂企业。

医药魔方：根据医药魔方数据库的信息，汇宇在国内上市的产品并不多，主要是羟基喜树碱注射液和注射用甲氨蝶呤这两款注射剂，出口转报国内的产品也是肿瘤注射剂。四川汇宇的产品开发战略是怎样的？从业务层面，四川汇宇目前只是自己做产品研发、生产和销售吗？时下，新药开发，尤其是生物药的开发，一片红火，对CRO/CDMO的需求也很旺盛，咱们公司在这块怎么考虑？可以提供什么服务？

四川汇宇：公司成立之初，我们就集中打造在注射剂研发和生产方面的核心竞争力，销售主要是通过招商代理的模式或为其它企业研发和生产。羟基喜树碱注射液和注射用甲氨蝶呤实际是当年并购来用于通过中国GMP认证用的。公司实际上目前在中国已经申报了4个抗肿瘤注射剂，注射用阿扎胞苷，多西他赛注射液，伊立替康注射液（年初被‘不批准’后已经重新申报），以及已经按照视同通过一致性评价批准的注射用培美曲塞，今年还会申报4-5个抗肿瘤注射剂。

目前我们自主开发的产品主要集中在抗肿瘤注射剂（普通注射剂和特殊注射剂）这一领域，在全球范围内招商，当然也包括中国的各个省份。这次批准的注射用培美曲塞国内市场规模超过40亿元，我相信凭借一致性评价的政策优势，很快会为企业在国内市场的快速崛起创造条件。

同时我们也开展一些委托生产和委托研发的业务，比如Apotex在美国投资的一家创新药公司，就委托我们进行注射剂的开发和优化，以及委托生产，当然还有国内的一些企业，比如科伦和华润等，产品涉及化药注射剂和生物药注射剂等。

医药魔方：感谢您的介绍，让大家对注射剂一致性评价有了更深入的了解。欢迎继续和我们分享注射剂一致性评价的最新动态。

四川汇宇：感谢医药魔方对注射剂产业的关注，希望注射剂一致性评价、中国橙皮书的出台能让中国制药产业更加健康地发展，让国内民众用上质量更好的注射剂产品。

关于四川汇宇制药

四川汇宇制药有限公司专注研发和生产注射剂产品，自主产品面向全国招商，并且提供专业化委托研发和委托生产服务。

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