胖子太多，临床试验怎样设计才科学？

肥胖在现代社会生活中似乎已常态化，并且趋势持续蔓延，有增无减。从临床用药角度来看，与非肥胖人群（指正常/瘦的个体和体重不足的个体）相比，肥胖人群的身体组成、生理学、脂肪变性和慢性炎症状态的改变可能会导致特定药物在体内发生重要变化。因此，在药物开发过程中，需要针对肥胖受试者进行适当的药代动力学（PK）表征，以确保药物在肥胖人群亚组中可以被有效和安全的使用，或对肥胖患者进行必要的剂量调整。

WHO对于成人体重不足，超重和肥胖分类

（BMI kg/m2）

虽然我们已经意识到开展体重、BMI和体表面积（BSA）对PK影响研究的重要性，但针对肥胖受试者更具体的PK研究通常会被忽视。这个缺陷通常会导致肥胖受试者不仅在早期临床研究中，甚至在后期临床研究中经常表现不佳。此外，有时只能在有限的肥胖范围内估计肥胖导致的影响。肥胖者的绝对脂肪组织质量较大，比相同年龄、性别和身高的非肥胖者具有更多的去脂体重（LBM）。然而，在肥胖者中，脂肪质量与总体重的比率增加，因此单纯基于体重的分组可能就帮助不大了，有时基于体重的剂量调整可能会不足。

鉴于此，EMA在2018年1月2日发布了《Reflection paper on investigation of pharmacokineticsand pharmacodynamics in the obese population》指南草案。笔者就指南内容向读者进行介绍。

指南介绍

1. 指南的目的

目前还没有何时以及如何研究药物对于肥胖受试者PK和/或PK/PD关系影响的研究指南。本指南旨在提供如下建议：

• 描述在临床药物开发过程中应如何研究肥胖带来的影响；

• 提供何时应该考虑肥胖对药物PK影响的建议；

• 提供有关这些研究的具体考虑因素；

• 讨论如何基于重量/尺寸的建议剂量来反映PK的表现。

2. 肥胖对药代动力学和药效的影响

肥胖对药代动力学和药效的影响
吸收	肥胖会改变药物在用药部位的生物利用度，例如皮下和透皮给药途径的吸收速率降低，这似乎与局部血流减少有关。 口服给药途径会增加肠灌注，加速胃排空以及增加生物利用度。
分布	药物的分布是由身体成分，局部血流量以及与组织和血浆蛋白的结合所决定的。 肥胖者有更大的绝对去脂体重和脂肪量。尽管去脂体重占体重过量的20-40％，但在肥胖受试者中脂肪量显著增加，并且每公斤体重的去脂体重减少。 药物的物理化学性质（亲脂性、极性、分子大小和电离度）影响其在体内的分布。
亲脂性药物（例如类固醇，苯二氮卓类和三环类抗抑郁药）在肥胖受试者体内的分布容量更高，这可能导致半衰期延长。然而极性分子似乎在肥胖和非肥胖受试者之间的分布上没有显著差异。 在正常体重条件下，脂肪组织中的血流量较差，仅占心脏输出量的5％，而脏器中的血流量占73％，去脂组织中为22％。在BMI III类肥胖受试者中，每克脂肪的血流量显著低于在I类肥胖或瘦的受试者中观察到的血流量。这可以改变到达和来自靶点脂肪组织中的药物分布，也可以改变脂肪隔室的分布，例如：皮下给药。 肥胖个体与慢性炎症状态相关的α-1-酸-糖蛋白（AAG）量的增加相关。这提示了与蛋白质结合的改变是可能的，特别是那些与蛋白质结合具有浓度依赖性，并对AAG表现出高亲和力的碱性药物。
消除	许多生理病理变化可能影响肥胖患者的药物消除： 心输出量和肝血流量的增加； 发生于肝脏的脂肪浸润（程度与肥胖程度成正比）； 影响肝功能的低度炎症； 肾小球超滤（肥胖受试者的肾小球滤过率（GFR）大约高出60％）。
代谢	肥胖对药物代谢的影响因素：①哪些主要酶参与了药物的清除；②肝脏提取率是高还是低；③给药途径 对于高度和中度肝脏提取率的药物来说，肝血流量的增加会引起肝脏首过提取量的增加以及肝脏清除率的增加。对预期肝提取率低的药物则没有影响。 90％的肥胖受试者存在组织学证实的脂肪浸润性肝脏异常。据估计，高达20％的肥胖人群和高达50％的病态肥胖患者具有NASH（非酒精性脂肪肝），其中脂肪变性与炎症和纤维化相结合，并且其发生与BMI增加相关。已知炎症会引起由细胞因子产生和控制特定CYP形式表达的转录因子调节引起的代谢酶活性降低。例如，CYP3A4非常普遍地参与药物代谢。在肥胖患者中观察到体重正常化和绝对CYP3A介导的清除率显著降低。也观察到对其他CYP酶的影响，但数据稀少。现有肥胖对非CYP酶影响的研究数据也非常有限。 肥胖还可以通过影响肝摄取和外排转运蛋白来影响新陈代谢。
胆汁和 肾脏排泄	由于肾血流量的增加，BMI III级肥胖与肾小球超滤的状态有关，而与高血压的存在无关。 目前肥胖对参与再吸收和肾小管分泌的肾转运蛋白、肝摄取和外排转运蛋白的影响尚不清楚。 肥胖也可能通过影响肾脏、肝脏的摄取和外排转运蛋白来影响胆汁和肾脏的分泌。根据目前可用的数据，有研究认为是吸收转运蛋白下调，而外排转运蛋白可能上调。但在这些领域需要开展更多的研究
减肥手术	减肥手术与胃旁路手术是最常用的手术，通过改变胃肠道的解剖结构来治疗肥胖症。● 已经在减肥手术后观察到药物的吸收和代谢发生了重大变化。药物的性质、手术的类型和手术后的时间可能会影响药物的暴露是增加还是减少。在相关的情况下，应该研究与胃部干预有关的潜在的吸收变化。
药代动力学/药效学（PK/PD）相关性	除了以上报道的正常体重和肥胖患者之间的PK差异之外，在肥胖患者中也可能发生PD改变。例如对某些受体特别是乙酰胆碱作用的敏感性降低，或对苯二氮卓类药物的精神运动反应增加。 据报道，细胞因子肿瘤坏死因子α（TNFα）过量产生会进一步增加胰岛素抵抗。另外脂肪组织也具有更大的内在胰岛素清除活性。 目前获得的肥胖对于PK/PD影响的数据是有限的。

总之，目前关于肥胖对PK和PD过程影响的认知是有限的。建议申请人调研科学文献，了解肥胖对PK过程的影响以及在肥胖受试者中PK/PD的潜在差异，以便在决定是否需要在针对肥胖受试者中进行的研究中考虑这些数据。

3. 何时研究肥胖的影响

在药物开发中应考虑对肥胖受试者进行足够的PK表征，以确保其在该亚组中的有效和安全使用。由于肥胖受试者与正常体重受试者的PK/PD关系可能不同，所以鼓励通过在整个研发计划中，试验人群应当代表待治疗人群的各个方面，例如肥胖。

因此在下列情况下，特别推荐在肥胖受试者中评估PK和在临床研究中包括足够数量的不同BMI类别的肥胖患者：

1. 肥胖受试者占目标受试人群中相当大的一部分；

2. 根据科学文献，有理由相信肥胖可能会导致对药物消除和/或分布或PK/PD关系的显著影响；

3. 基于群体药代动力学（Pop-PK）分析，发现体重对PK有很大影响；

4. 应用基于体重的剂量；

5. 药物的治疗范围相对较窄。

如果肥胖受试者在受试人群中的比例相当大，并且有理由判断会对PK有影响，则应该考虑肥胖对PK影响而进行早期研究的需要，以帮助受试群体发现适合的剂量。

如果肥胖受试者在受试人群中的比例相当大，并且剂量是基于体重的，则需要解决对肥胖受试者（优选地针对不同的BMI肥胖类别）推荐剂量的适合性，以及剂量的描述是否对所有肥胖程度的受试者都是最佳的。如果肥胖患者暴露的风险增加，并且可以假定肥胖和非肥胖个体的目标浓度范围相似，那么最大剂量的上限可用于“正常”药物的暴露。

为了在后期临床研究中提供合适的剂量建议，如果能够从最初的临床研究中获得足够的PK数据，可能需要在（病态）肥胖受试者中进行额外专门的PK研究。

如果药物具有狭窄的治疗窗口，并假设肥胖和非肥胖个体的目标浓度范围相似，则应在肥胖受试者中针对不同BMI肥胖类别来研究药代动力学，以指导给药策略，例如使用负荷剂量，使用总体重/瘦体重，剂量限制等。

4. 研究肥胖对PK的影响

研究方法	研究重点
群体药代动力学（PopPK）分析	在现有的新药上市许可（MA）和/或新适应症（包括儿科）的申请中，包括体重在内的内在因素对药物PK的影响通常通过PopPK分析进行研究。 使用的是来自临床研究的丰富和稀疏的血浆药物浓度数据的非线性混合效应模型。 成功分析的先决条件是包括足够数量具有所需目标特征的患者。当临床研究中包括足够数量的肥胖受试者时，PopPK可以成为探索肥胖症的合适方法。如有可能，应在所有类别的肥胖受试者中收集足够的数据，例如肥胖前期和BMI I，II和III类。 将体重测试作为PopPK开发中的协变量是一种常见的方法。如果发现体重存在影响，应试图将肥胖的影响与体重/尺寸的影响分开。 为了了解肥胖对PK的影响，可以使用许多方法。诸如总体重（TBW）、BMI、BSA、LBM或理想体重（IBW）之类的协变量都可以作为模型开发中的协变量。 为选定的描述符在PopPK模型中作为协变量进行测试应该是明确的。最相关的协变量应包括在模型中，以便进一步模拟剂量和适应症（如果需要的话）。 协变量的最终选择应基于定义为显著性的准则、减少的残余变异性、临床期间改善精确度的临床影响以及协变量的实用性。 身体尺寸指标应作为连续变量和分类变量（肥胖估计量-详见指南附录原文）进行测试，尽管重要的是要考虑到所有尺寸协变量高度相关，并且测试过程必须考虑到这一点。 如果参数在研究期间可能在个体内部改变，那么随着时间的推移重复测定可能是必要的，并且模型应该考虑随着时间的变化。 体液潴留、合并症和减肥手术可能是其中的混杂因素。 分析报告应遵循相关CHMP指南中提出的建议。
非房室分析（NCA）	在被归类为“正常体重”和“肥胖”的平行健康志愿者/患者组（与预期影响PK的其他因素相匹配）的平行组中进行正式PK研究。这种类型的研究可以在药物开发早期进行，以支持III期临床试验中肥胖受试者的剂量。 最理想的是，这样的研究应该有足够的能力来检测和量化肥胖症类别之间的相关PK差异。对肥胖受试者的PK研究可能具有“全范围设计”或是减少或分期研究。 当使用NCA方法时，至少应估计和比较以下参数：AUCt，AUCinf，Cmax，CL或CL/F，Vd或Vd/F和T1/2。 统计分析参数与大小和肥胖描述符可以考虑和相关性的可视化。
基于生理学的药代动力学（PBPK）模型	PBPK平台正在开发肥胖人群中的PBPK模型。 这种方法在可靠模拟肥胖受试者的暴露之前，需要获得更多有关生理病理变化的科学信息。合规要求取决于对模拟的监管影响，但需要临床数据集，证明肥胖症的影响。

5. 介绍和讨论数据

指南的目的是制定治疗建议，以确保肥胖患者能够获得与一般目标人群一样的有效性和安全性。这应该基于临床研究中获得的暴露-反应关系信息，或者在参照组和肥胖人群组中常规记录的暴露量与有效性和安全性信息。目标标准（已显示满意的有效性和安全性的浓度）应说明根据特定药品的主要关注点（不良事件或缺乏有效性）而进行调整剂量调整后，暴露的变化是否合理。

作为确定合适的治疗建议的背景，应提供治疗期间预测暴露的模拟，并应包括一段时间浓度的图形描述和群体变异性的预测。应仔细考虑剂量策略的选择，例如使用负荷剂量、TBW，去脂体重（LBW）、IBW、剂量限制等。如果需要，可能需要不同的叙述语来优化增加和维持的剂量。剂量优化应该包括讨论对于不同BMI类别肥胖受试者剂量不足或给药过量的风险，以及实际适用性和给药错误的风险。图形和数字演示可能有助于这个讨论。如果使用剂量滴定，则应支持肥胖患者滴定的适用性。

建议将临床开发计划中受试者人数根据BMI分类以表格形式呈现如下：

关于相关肥胖预估数据的附录部分请读者参见指南原文第7部分

参考文献

EMA Draft. Reflection paper on investigation ofpharmacokinetics and pharmacodynamics in the obese population. 2018.1