详解FDA最新阿尔茨海默病药物开发指南

纵观阿尔茨海默病（AD）领域的新药开发，临床试验阶段的失败率之高让人望而却步。这里面有多方面的原因，最核心的问题还是对AD本身的认知深度不够。因此，我们还需要从各个角度来调整对AD的认知。FDA在2018年2月15日发布了一份新指南——《Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment》，显而易见，对于AD这个顽固疾病，FDA也决心重新收拾心情，调整路线，越是艰难越向前！

AD的进展是一个从轻到重的持续过程。当在AD早期，患者可能没出现任何临床症状，但体内实际上已经出现了特征性病理生理的改变。这个阶段通过灵敏的神经心理学测试手段可以发现患者的细微异常。当患者的AD病程继续加重后，会出现更加明显的认知异常，并会伴随出现从轻度到严重的机能损伤。

在FDA的这份新指南中，也体现了FDA对AD新药开发的最新认知。

1.治疗晚期阿尔茨海默病的新药的临床开发失败率过高，使得生物制药企业纷纷趋利避害，纷纷转向开发针对早期AD的治疗药物。基于这种现实，FDA建议将AD治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。

过去临床试验招募的AD受试者通常为后期患者，也就是那些既有典型AD认知改变，又有明显痴呆相关的功能损伤症状的AD患者。但随着对AD科学认识的不断深入，发现AD的特征性病理生理变化大大早于明显临床症状的出现，并且AD的疾病进展缓慢。所以在疾病早期阶段就对AD进行干预十分重要。目前的临床研究中已经出现了以下做法：

• 采用在不同程度上反映AD潜在病理生理变化生物标记物；

• 招募早期AD患者作为临床研究受试者；

• 甚者招募尚未出现功能损伤或暂时无法检测到临床异常的患者作为研究受试者。

2. 对认知评价的临床意义有了不同的理解

在过去的AD临床试验中，由于认为单纯使用认知评价指标不具有内在的临床意义，所以通常采用评价认知和功能（或总体的）指标作为联合主要终点。这种认知和功能指标联合评价的方法不但可以确保通过功能指标评价的获益来建立具有临床意义的作用，还可以确保观察到认知指标测试出的AD核心症状在功能指标方面的获益。

这种将评价指标一分为二的方法在AD临床有效性评价中被普遍使用，但同时也暗示着药物只有认知改善作用被认为是毫无意义的，除非还伴随有采用独立终点评价的功能指标的获益。

但目前FDA在新指南中认为，使用灵敏的神经心理学测试手段可以检测到各种认知方面的细微变化，更显著的认知变化可能代表明显具有临床意义的损伤，特殊特征的认知变化（作用的大小或幅度），也可能代表着有临床意义的获益。

由此我们可以看出，关于认知评价的争议主要是评价的方法，而不是“认知”本身，特别是对于整体的认知。简而言之，认知是有意义的，只是当使用传统方法和针对特定方面的灵敏手段进行测试时，测试变化的意义可能不那么明显。

综上所述，延缓、中止或逆转阿尔茨海默病病理生理过程的做法必须在患者出现明显的临床症状之前就开始，这就需要我们了解在阿尔茨海默病早期阶段如何评价治疗获益。这也是本次指南出台的背景和意义。

指南内容介绍

1.指南目的

本指南旨在帮助申请人开发在明显痴呆发作之前的散发性阿尔茨海默病（AD）（在本指南中统称为早期AD）的临床治疗药物。但不包括针对已经患有明显痴呆、或任何常染色体显性遗传AD患者的临床试验设计的专门讨论。

本指南修订了2013年2月发布的阿尔茨海默病指导原则草案。本次修订涉及FDA目前关于选择AD早期患者入选临床试验的想法以及临床试验终点的选择。

2. 指南中对于早期阿尔茨海默病的诊断标准

阿尔茨海默病有效性试验的入组资格（包括早期AD），应基于当前的共识诊断标准。重点是客观评价，并在适当情况下进行病史和身体检查，以确定AD的存在或可能存在，并排除其他与AD相似的病症。

FDA支持并赞同使用基于AD病理生理学和疾病进展的现代理解作为诊断标准。仅以病理生理学变化为特征的最早期AD人群的诊断标准适用于评价延缓或防止出现更明显症状的药物。

适用于AD连续性进展分类的重要发现包括：

• 通过对生物标记物测试来发现是否存在病理生理学改变。

• 灵敏的神经心理学测试中是否存在检测异常。

• 是否存在表现为具有主观投诉或可靠观察报告意义的对日常生活有影响的功能损伤。

虽然FDA认识到临床特征和生物标记物选择和应用上的差异可以确定患者所处于的进行性疾病过程的某些不同阶段。以下不同AD阶段的分类尽管不是本指南的重点，但对于临床试验的设计和评价是参考意义的。

AD不同阶段的分类及特征

期望AD生物标志物在早期AD患者中发挥作用的想法是合理的。实际上，在入组标准中不包括生物标记物的临床试验并不常见。如果需要这些证据来充分确定预期的人群，鼓励申请人尽早与神经学产品部、OTAT或设备和放射卫生中心进行沟通，与FDA讨论共同开发配套诊断设备的潜在需求。

3. 观察指标

针对早期AD患者的临床试验的终点
第3期 患者	接近于明显痴呆发作的早期AD患者（第3期）可能在其日常中功能具有相对轻度，但明显的损伤。 虽然这个阶段的研究一般会包括灵敏的神经心理学行为测试。但证明药物对这些功能损伤可以产生有利的影响是十分重要的。 许多评价工具通常用于测试明显痴呆患者的功能损伤，但它们可能不适合用于AD早期患者。理想情况下，在这个阶段使用的有效性判定指标应提供有意义的认知和功能评价。对于早期AD患者，充分和有意义地评价日常功能和认知作用的综合评分作为单一有效性判定指标，是可以被接受的。 FDA鼓励申请人开发新的方法来综合评价由认知障碍引起的早期AD（先兆性痴呆）患者的细微功能缺陷/影响。 对日常功能和认知作用的独立评价也是一种可接受的方法。在这种情况下，对于灵敏的神经心理学行为进行的测试（例如，词汇表回忆测试），如果结果显示为没有有意义的功能获益，那么则不应该被认为具有总体有效性。 对于只有功能获益，但没有相应的认知获益的药物，应评价独立的认知终点。
第2期 患者	在第2期中，只有灵敏的神经心理学行为测试中可以检测到的细微认知缺陷，但没有功能损伤的证据。 在持续的试验过程中，那些细微的认知缺陷可能难以确立具有临床意义的作用。然而，可行的方法是进行足够持续时间的研究，以便可以采用上述针对第3期患者的评价方法。随着患者在临床试验期间过渡到第3期，适用于第3期患者的有效性评价原则届时也将适用。 考虑到对有关AD认知的持续扩展，FDA认为有充分理由的证据表明，对神经心理学行为灵敏测试所获得的有说服力的结果可能会为获批上市提供足够的支持。 鉴于现有神经心理学测试的全面性，在多个单独测试中展示出推定获益效果的模式会增加研究结果的说服力；相反，没有得到其他测试一致性结果支持的单一测试结果不太有说服力。神经心理学行为灵敏测试得到的较大幅度的影响也可能增加研究的说服力。重要的是，这样的观点应该被入组患者的确切诊断，患者未来临床过程的确定性以及所观察到的作用对神经心理学行为敏感测试和特征性病理生理学变化与更严重认知缺陷和功能损伤进展之间确定的关系所预测。 这样的观点是否会支持完全批准（即发现的认知作用本质上具有临床意义，无论是表面上的，还是因为它们在疾病过程中明确的，而且不可避免地与功能获益相关联）或加速批准（即发现认知效应可以合理地预测临床获益，而且批准后需要进行额外的研究以确认预测的临床获益）将是一个需要详细考虑问题。 鉴于上述考虑，申请人应该在开发早期与FDA讨论他们的计划。对于AD科学理解的演变也可能会影响到这些考虑。
第1期 患者	因为非常希望在AD中尽可能早地干预，所以具有AD特征的病理生理学改变，但没有主观抱怨、功能损伤或在神经心理学行为敏感测试（第1期）中可检测到异常的患者是本期临床试验的重要目标群体。 在第1期患者中由于无法评价临床损伤（假设临床试验的持续时间不足以观察和评价试验期间临床损伤的进展），因此不能测试到具有临床意义的获益。 在第1期患者中，可以测试对具有AD特征性病理生理学变化的影响，例如通过对各种生物标记物的作用来证实。这种作为主要有效性标准的分析结果原则上可以作为加速审批的基础。如同使用神经心理行为测试一样，通过多个生物标记物来测试治疗效果的模式会增加推定结果的说服力。 尽管有大量研究集中于了解生物标记物在AD中的作用，但不幸的是目前还没有足够可靠的证据表明观察到的对任何这些生物标记物的作用可以合理地预测临床获益（加速批准的标准）。FDA坚决支持并鼓励在该领域继续进行研究，并强调其在成功开发适用于早期AD有效治疗方法中具有潜在的重要性。 也可以对第1期患者进行足够持续时间的研究，以允许评价上面讨论的针对第2期患者的方法。随着患者在参与试验期间过渡到第2期，适用于第2期有效性评价的原则将同样适用。

4. 时间-事件分析

使用时间-事件生存分析方法（在AD进展过程中发生临床意义事件的时间，例如对日常功能发生一定程度的损害）将是早期 AD在有效性临床试验中可接受的评价方法。

考虑采用这种方法的申请人应在开发早期与FDA讨论开发计划。

5. 疾病过程评价

尽管证明具有临床意义的治疗效果是至关重要的，但在处于疾病早期阶段的临床试验中，这可能是不可行的。

对早期AD的临床试验通常会旨在提供证据表明药物通过直接作用于潜在的疾病病理生理学而永久性改变了AD的病程，该作用在没有持续药物暴露的情况下仍然存在。

一般来说，随机初始设计最适合在AD中使用。在这项研究设计中，患者被随机分配给药物和安慰剂，并且在某一时刻，安慰剂患者被交叉接受积极治疗。如果试验中的患者最初服用安慰剂，然后分配给积极治疗的患者在整个试验期间未能追上（经过一段合理的时间后）接受积极治疗的患者，已经显示出了对疾病过程持续的治疗效果。

各种生物标记物的评价可能为已确定具有临床意义的获益药物提供支持性证据，但如果对AD中生物标记物的作用尚未充分了解，则无法提供对疾病过程持续影响的证据。目前，对于AD早期的特定生物标记物是否适用于支持临床研究结果，这一点尚未达成共识。出于这个原因，目前申请人没有足够的信息来建立一系列等级结构的生物标记物作为临床试验设计中的次要结果指标。因此鼓励申请人独立地分析这些生物标记物的结果，尽管以预先确定的方式，对于这些发现的理解将在上市申请时的科学证据状态下进行解释。

参考文献：FDA Guidance for Industry—Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment. 2018.2.15

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