阿尔茨海默病的新药研发困局
William Utermohlen自画像
失落的记忆
1906年11月3日，来自慕尼黑的精神科医生Alois Alzheimer在图宾根举行的德国西南部精神病医师会议上报告了一个奇怪的病例。报告结束之后，台下鸦雀无声。他原本期待的是一场热烈的讨论，毕竟台下坐着将近100人，但听众似乎对他的报告并不感兴趣。
Alois报告的病例是一位名叫Auguste Deter的德国妇女。大概五年前她的丈夫Karl带她到Alois的诊所就诊。Karl是一位铁路工人，在与Auguste结婚的二十八年内他们一直过着快乐的生活，但八个月前他妻子一系列行为异常引起了他的警觉。
Auguste最初只是有些疑神疑鬼，经常怀疑Karl与他们的女邻居有不正当关系。之后Auguste的记忆力开始严重衰退。虽然她早已步入中年，对家务事驾轻就熟，但她却经常忘记做家务，就连做饭也经常出差错。
接下来的几个月她开始不断地在家里无目的地走来走去，想尽办法藏匿家里的财产。她开始产生各种错觉，总是害怕货车随时会驶入她家中，她的生活陷入了无尽的恐惧与痛苦之中。
Karl感到越来越迷茫，虽然他很清楚上了年纪的人会像Auguste一样健忘，但她类似精神病一样的病症着实让他觉得不可思议。于是Karl带着他的妻子到了法兰克福，去当时全世界最著名的精神科诊所Asylum for the Insane and Epileptic就诊。
Alois热情接待了他们。在与Auguste短暂接触之后，Alois对她产生了强烈的兴趣，因为他从未见过这样的的病人。前一分钟Auguste还安静异常，后一分钟她就开始变得无比惊恐，尖叫不止，不断伸手抓挠其他病人的脸。
接下来的几个月，Auguste逐渐失去了方向感，变得更加健忘和精神错乱。她时常看着Alois的眼睛，不断重复着一句话：大概，我已经迷失了自己。
Alois日复一反日地观察着Auguste。由于病情不断恶化，她不得不整日卧床。Alois觉得她的状况已经太糟糕，已经很难从她身上得到些有价值的信息了。
1902年Alois离开了法兰克福，前往慕尼黑的Emil Kraepelin工作。Alois让他的同事接替他照顾Auguste。在1906年Auguste去世之后，Alois请求将Auguste的大脑送到他位于慕尼黑的实验室。
当Alois第一眼看到Auguste的大脑样本时，他就为这颗大脑娇小的体积感到诧异。而且Auguste的大脑皮层存在大量的、可能由于神经元死亡导致的组织缺失。
当Alois把大脑放到显微镜下观察时，他却感到更加震惊，整个大脑的神经元之间遍布着深色的颗粒，与周围的脑细胞形态差别十分显著。接下来Alois发现了另一个让他疑惑的现象，在死亡的神经元中存在着另一种深色的，外形类似线性的，并能形成各种缠结的物质。
Alois很清楚，虽然Auguste所患的疾病从症状上看像是某种类型的痴呆症，但从这种疾病的病理特征来看，他非常确信他已经发现了一种全新的疾病。于是Alois开始收集资料，为几个月之后举行的德国西南部精神病医师会议报告做准备。
报告结束时的沉寂让Alois感到些许失落。但或许他并不应该感到意外，当时的神经科学仍然处于发展的初期，弗洛伊德理论在精神病学领域仍然备受推崇，因此人们对于Alois报告的漠视几乎是必然的。
身处科研领域，我们总会幻想我们是一个客观，冷静，对事实不存在偏见的群体，但无数的事实告诉我们，科学家在面对新理论、新证据的时候一样可以是非理性的。
此后数年，Alois并没有停止他的科研工作，并且又发现了另外四个与Auguste病情相似的病例。1910年，Kraepelin在新书Handbook of Psychiatry中首次使用了Alzheimer’s disease（阿尔茨海默病）这一名词。
但接下来几十年的一些发现却让人们感到费解：研究人员在一些没有罹患阿尔茨海默病的人脑内，也发现了与阿尔茨海默病类似的疾病特征。大脑解剖实验发现，在超过60岁的人群中有四分之一的人脑内存在斑块以及缠结 (Plagues and tangles)。
是不是Auguste的大脑只是加速衰老了呢？这与精神病症状又有什么关系呢？于是一些人开始把脑内斑块以及缠结从该病的定义中剥离出去，另一些人则认为痴呆症与阿尔茨海默病并无区别，只是发病早而已。崇尚弗洛伊德理论的人此时也趁虚而入。此后的几十年该领域陷入了无止尽的争论之中。
1966年，英国Newcastle大学的Martin Roth通过巧妙的实验设计解决了这一争端。他认为脑内斑块以及缠结与痴呆症的相关性研究失败是当时痴呆症的定义太过模糊导致的。
于是他和同事设计了痴呆症评分（dementia scores）来评价患者的认知水平。他的结论非常具有说服力：痴呆症评分与斑块数量之间存在很强的相关性。
随着研究的深入人们对该疾病有了更清醒的认识，同时也开始思考如何解决阿尔茨海默病带来的各种问题。比如，我们究竟该如何治疗阿尔茨海默病呢？
第一个药物
上世纪初至六十年代，东莨菪碱一直被用作产妇分娩的镇痛剂。东莨菪碱能够使人陷入一种半麻醉状态，使患者在保持清醒的同时失去感知疼痛的能力。
但在用药过程中医生们发现了一个有趣的现象：用药后产妇会完全忘记自己的分娩过程。没有人知道这一现象的原因，但科学家很清楚东莨菪碱能够干扰神经系统中的乙酰胆碱信号通路。
上世纪七十年代，Per Anderson 和 Terje Lomo提出了记忆形成的Long term potentiation理论。结合乙酰胆碱在神经信号转导中的作用，科学家们开始好奇乙酰胆碱的缺失究竟是不是导致阿尔茨海默病病人记忆力衰退的关键。
但要验证这一问题，还有一系列其他的问题尚待解决。首先患者脑内是否存在乙酰胆碱缺失的现象。在对患者死亡后脑内的一系列研究之后，答案毫无疑问是确定的。
另一个问题是，阻碍健康人脑内的乙酰胆碱信号通路是否真的会影响记忆？为了回答这一问题，美国西南大学的研究人员在1974年招募了一批健康志愿者，让他们服用东莨菪碱。结果显示相比安慰剂组，用药组的志愿者短期记忆力的确明显衰退。再一次，答案确证无疑。
接下来则是最关键的问题，如果提高患者脑内的乙酰胆碱水平是否会提高其记忆力呢？最简单的方式其实是通过饮食来验证。神经细胞需要胆碱来合成乙酰胆碱，而胆碱的食物来源非常丰富，包括蛋类，牛肉，鱼等等。
1978年到1982年，欧洲和美国进行了一系列的临床研究，以验证膳食中的胆碱对于阿尔茨海默病的治疗作用。但该类试验无一例外都失败了。因此科学家推测，比较合理的解释应该是，阿尔茨海默病发病时神经元可能已经停止合成乙酰胆碱了，补充胆碱并不能提高脑内乙酰胆碱水平。所以维持脑内现有的乙酰胆碱水平是否可行呢？
美国的神经科学家William Summers在1981年提出了一个策略：使用药物来抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而维持乙酰胆碱的水平。而Summers对tacrine这一药物情有独钟。
Tacrine是二战之前开发抗感染药物的过程中合成的药物，在青霉素的发现之后就被束之高阁了。但在进行动物实验时科学家却发现，tacrine能够解除实验动物的麻醉。
之后一位澳大利亚的精神病学家Sam Gershon发现该作用是由于其抑制乙酰胆碱酯酶的药理作用导致的。其实tarcine的作用机制与神经性毒气Sarin相似，但其危险性更低。
于是Summers开始了临床研究，并于1986在新英格兰医学杂志上发表了初步的临床试验数据。该文章立即引起巨大轰动，结果表明tacrine确实能够提高患者的记忆力和认知功能。
虽然无法实现治愈，但对于数百万的病人以及绝望的家属来说，这无疑是胜利的曙光。FDA于1993年9月10日批准tacrine上市，使其成为治疗阿尔兹海默病的第一个药物。然而由于该药物副作用过大，已于2012年5月撤出美国市场。
截止目前，FDA批准的治疗阿尔茨海默病的药物有五个，其中美金刚作为NMDA受体抑制剂，与胆碱酯酶抑制剂的机制有些类似。这些药物的疗效其实并不是非常好，虽然能够在一定程度上改善患者的记忆及认知功能，但却不能延缓疾病进程。
所以究竟如何才能减缓疾病的发展，甚至治愈阿尔茨海默病？为了解决这一难题我们不得不回到对于疾病本身的基础研究之中。
三种理论
上个世纪末，我们对于阿尔茨海默病的疾病特征已经有了比较清楚的认识，比如斑块以及缠结、神经元死亡以及记忆力衰退等等。但到底疾病从何而来，是如何开始的呢?
阿尔茨海默病的疾病进展过程很缓慢，目前针对疾病的发病机制主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。
1992年，英国伦敦大学学院的John Hardy针对疾病的起源提出了一个大胆的假说：淀粉蛋白级联假说 (Amyloid cascade hypothesis)。Hardy认为该疾病起始于脑内beta淀粉蛋白的形成，而tangles、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。
由神经元产生的淀粉蛋白片段在细胞外不断累积能够导致斑块的形成。随着时间的推移斑块体积会逐渐增大，并逐渐开始影响正常神经元细胞间的通讯，从而影响神经元的正常功能，引发神经元内缠结的形成，最终导致神经元的死亡。
该理论有众多证据支持，比如在1995年科学家证实，携带人APP突变基因的小鼠脑内会产生淀粉蛋白斑块以及认知功能也会下降。淀粉蛋白级联假说不仅对疾病的进程提出了相对合理的假设，更重要的是它为新药研发提供了切实可行的靶点。
但实际上并不是所有人都认同淀粉蛋白假说，杜克大学的Allen Roses就是其中之一。1992年，他与同事发现APOE4携带者的早发型和迟发型阿尔茨海默病风险均明显升高，携带一个基因拷贝会使风险提高4倍，而携带两个基因拷贝将会使风险提高12倍。
APOE4会影响脑内血糖的正常摄取，使脑内处于能量缺乏的状态。相比APOE2和APOE3携带者，APOE4携带者血糖代谢速率更低。大脑由于处于长期的能量缺乏状态会导致神经元功能受损，进而导致斑块和缠结的形成，最终导致神经元凋亡。
由于神经元很难再生，所以该过程并不可逆，神经元只能逐个死亡。APOE4理论相比淀粉蛋白理论对疾病的起源有更加清楚的解释，但很遗憾的是，相比淀粉蛋白假说我们很难针对APOE4假说来研发新药。
以上两种理论都存在很多缺陷，也就为Tau蛋白理论的提出提供了可能。Tau蛋白 （微管相关蛋白，Tubulin associated unit）的一个主要功能是维持轴突微管的稳定性。
Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元内缠结的形成，致使微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输，并逐渐导致突触退化，轴突消失，最后只剩下神经元残存的细胞体。
Tau蛋白理论的独特之处在于它并没有阐述发病的诱因。无论引发疾病的是淀粉蛋白还是APOE4，亦或是其他因素，他们都会使神经元走向一个共同的命运：Tau蛋白的异常磷酸化以及突触退化和神经元的死亡。
虽然Tau蛋白假说也能为新药开发提供靶点，但Tau蛋白假说的一个很大缺陷是目前支撑该假说的基因证据很少。
Alzheimer’s. Artist: Josée St-Amant
清除淀粉蛋白
上世纪末，淀粉蛋白理论已经有了拥有众多支持者，而位于洛杉矶的生物技术公司Athena Neurosciences 率先开始了靶向淀粉蛋白的征程。
他们的策略很简单但也非常的大胆：开发清除淀粉蛋白的疫苗。该疫苗的名称为AN-1792，能够通过合成的beta淀粉蛋白来诱导人体产生免疫反应，产生淀粉蛋白特异性抗体。而如果一部分抗体进入大脑的话，会帮助清除脑内的淀粉蛋白及其形成的斑块。
Athena 于1996年被Élan公司收购。1997到2000年，他们在多种动物模型中验证了该疫苗的有效性，随即Élan与Wyeth公司开始了AN-1792的临床试验，这也使其成为第一个进入临床的靶向淀粉蛋白的疗法。但该临床试验的结果却是灾难性的：II期临床试验中有16位病人出现严重的脑炎，因此该试验立即被中止。
但即使该临床试验被中止，病人的随访却没有结束。临床数据分析发现，虽然患者产生免疫应答的比例很低，但能够在体内诱导产生抗体的病人其在语言，注意力，记忆力以及自我护理等方面会优于未产生抗体的病人。
所以他们改变了策略，重新设计了新的‘疫苗’：Bapineuzumab。与AN-1792不同，Bapineuzumab为单克隆抗体，不需要首先诱导人体产生免疫应答便可直接与淀粉蛋白结合，从而降低了脑炎的风险。但该疗法并未取得成功。在所有三期临床试验中，相比安慰剂Bapineuzumab均不能改善记忆力或是其他认知功能。
当时的礼来也有一款靶向淀粉蛋白的药物Solanezumab已经进入临床试验，该药物能够清除游离的beta淀粉蛋白。早期的临床试验显示Solanezumab的安全性良好。
之后的两项III期临床EXPEDITION 1/2总共招募了超过两千名病人，然而结果却显示Solanezumab并不能改善轻度及中度患者的记忆力及其他认知功能的降低，也不能改善患者日常饮食及自我护理的能力。
即使当时Bapineuzumab与Solanezumab的所有临床试验都失败了，科研人员也没有就此放弃淀粉蛋白假说。AN-1792和Bapineuzumab的主要开发者Dale Schenk认为临床试验的失败可能是由于实验设计的缺陷导致的。比如病人如何确诊是首要问题。
尸检是当时唯一能够确定病人患有该病的方法。而且当时早期与中期的病人并没有进行严格的区分，这也可能对结果产生影响。另外Bapineuzumab因为副作用较大，导致临床试验中使用的剂量过低也可能是导致其失败的因素之一。而对于Solanezumab科学家们似乎更加有信心：轻度阿尔兹海默病患者的获益让他们在进一步实验设计中入组病人的选择有了更合理的依据。
经过多年的研究，对于阿尔茨海默病生物标志物的研究也取得了长足的进步。比如匹兹堡大学报道了能够结合淀粉蛋白的放射性染料PiB (Pittsburgh compound B)，为病人的诊断提供了可靠依据。
而礼来也着手开始验证Solanezumab在轻度阿尔茨海默病患者中的疗效。EXPEDITION 3招募了超过两千名患者，并于2016年10月完成了该项临床研究。虽然业界对于EXPEDITION 3有着非常高的期望，但该实验依然失败了：相比安慰剂，Solanezumab在轻度患者中未能改善其认知功能的下降。
但开发疫苗和靶向淀粉蛋白的单抗并不是验证淀粉蛋白假说的唯一方向。早在1999年五个课题组就独立鉴定出了一种APP剪切酶BACE。BACE的基因突变能够导致其活性升高，使其以更快的速度剪切生成beta淀粉蛋白。所以科学家开始试图通过阻断BACE的表达来减少beta淀粉蛋白的生成。
2003年到2011年大量是动物实验研究显示该策略会产生严重的副作用。敲除BACE基因后小鼠会产生失明、脊柱发育不良以及记忆衰退等问题。但如果抑制酶活性会产生什么效果呢？
礼来是最早开发BACE抑制剂的几家公司之一。虽然潜在的导致失明的副作用一直是科学家最担心的问题，但经过不懈努力科学家终于开发出在动物模型中没有明显副作用，并且能够减少beta淀粉蛋白形成的化合物：LY2886721。
礼来将该化合物迅速推进临床研究。大概你也能猜到结局，该试验并不顺利。由于多位病人产生肝损伤礼来立即中止了该研究。而默沙东却丝毫不耽搁，迅速将Verubecestat推进临床研究。
早期临床研究并没有发现明显副作用，于是默沙东开始大量招募病人验证药物的有效性，而Verubecestat也成为了首个进入三期临床的BACE抑制剂。然而在2016年2月，默沙东突然宣布其III期临床APOCH实验由于缺乏有效性而被提前终止。
其实验证淀粉蛋白假说的临床试验远不止这些，例如能够结合游离beta淀粉蛋白的高牛磺酸，以及礼来和Elan开发的gamma分泌酶抑制剂Semagacestat等等。但这些药物均没能顺利通过临床试验。 至此我们应该是不是有理由说淀粉蛋白理论该寿终正寝了呢？
靶向Tau蛋白
淀粉蛋白假说不仅有众多的实验数据支撑，从新药研发的角度讲，淀粉蛋白假说也能够提供切实可行的新药靶点，因为无论是开发靶向淀粉蛋白或者斑块的单抗还是设计BACE抑制剂都不是无法胜任的任务。
但由于淀粉蛋白假说的锋芒太盛，很长一段时间内Tau蛋白假说并没有得到像淀粉蛋白假说一样的关注度。但当淀粉蛋白假说遭遇重重阻碍之时，一部分淀粉蛋白假说的支持者开始转向Tau假说。
以Tau蛋白假说为支撑的疗法主要有一下几个方向：靶向tau蛋白相关的激酶/磷酸酶，或主动与被动免疫，通过抗Tau蛋白聚集抑制剂等策略来减少、稳定Tau蛋白或者抑制Tau蛋白聚集。
1988年剑桥大学的Claude Wischik与同事发现阿尔茨海默病患者脑内神经元中存在异常的Tau蛋白，而该类Tau蛋白的聚集形成的Tau蛋白缠结与痴呆症的发展密切相关。
1997年Wischik前往阿伯丁大学任职并继续研究从事Tau蛋白研究。2002年他成立了专注于Tau蛋白聚集抑制研究的TauRx Therapeutics公司，并与2004年将首个药物亚甲蓝推进临床试验。
也许亚甲蓝天生自带光环，它是人类历史上首个合成药物。1891年的时候Paul Guttmann尝试使用该药物治疗疟疾，随后该药物被用于配制吉姆萨染液用于染色体的染色。
二十世纪初，亚甲蓝被用于包括抑郁症在内的其他一系列疾病的治疗，并引领了氯丙嗪和三环类抗抑郁药的研发，同时对化工以及生物医药等领域的发展产生了深远的影响。现在亚甲蓝主要用于高铁血红蛋白症以及一些炎症的治疗。听起来的确像是一个万能神药，但亚甲蓝究竟能不能治疗阿尔茨海默病呢？
2008年，TauRx在一次会议中公布了II期临床试验结果，但该结果却引起了很大争议：数据显示该药物的两个低剂量方案对于中度患者有效 (非早期患者)，而且临床设计方案也遭受严重质疑，会后该公司也未发表临床试验的完整数据。
之后该公司又招募了111名病人，随后于2014年发表了临床试验的数据，解释称其量效关系的问题是由亚甲蓝在胃内酸化导致的。此时该公司也已经将第二代药物LMTM (将亚甲蓝变为稳定的还原形式以改善药代动力学性质)。TauRX并没有公开I期临床的信息，II期临床由于公司内部原因而终止。但该公司依然进行了三个III期临床试验，而在2016年，该公司公布其中两个临床试验失败。
没错，现实就是这么残酷，阿尔兹海默症领域一直是临床试验失败的重灾区。Tau蛋白聚集抑制没能取得好的进展，我们还是看一下其他靶向Tau蛋白的治疗策略吧。
Tau蛋白磷酸化与去磷酸化过程失衡导致的磷酸化状态异常，在神经纤维缠结的形成过程中可能具有非常重要的作用，能够导致Tau蛋白与微管脱离，进而相互聚集。
而磷酸化状态异常则有可能是由于激酶活性升高或者是磷酸酶活性降低导致的。GSK-3对于生理和病理状态下的Tau蛋白磷酸化过程具有关键作用。但GSK3抑制剂的开发却异常困难，难以获得选择性高的化合物，由于GSK3底物太多也难以控制毒副作用。
尽管如此，还是有一些抑制剂进入了临床研究。Noscira公司的tideglusib其临床IIa期实验显示安全性良好，但接下来的IIb期试验却未达到临床试验终点。而磷酸酶(如PP2A)激动剂的开发虽然理论上具有弥补激酶抑制剂研发失败的可能性，但目前并没有药物进入临床试验。
由于微管与Tau蛋白相互脱离会导致微管功能异常，致使细胞体与轴突的物质转运过程受阻并最终导致突触功能受损，所以微管稳定剂的开发也成了潜在的治疗该疾病的药物。微管稳定剂是肿瘤化疗中的常用药。与GSK3抑制剂类似，该类药物的毒副作用也比较难控制。2012年百时美施贵宝 (BMS) 公司开始临床I期试验，评价微管稳定剂epothilone D的安全性，但在该临床试验结束后BMS便终止了该适应症的开发。
我们能不能像开发靶向淀粉蛋白疗法一样，利用免疫系统来清除病原性Tau蛋白呢？答案是肯定的。而且跟淀粉蛋白疗法一样，Tau蛋白的免疫疗法也分为主动免疫和被动免疫两种。主动免疫是用抗原激活人体的免疫细胞产生对抗某一类型的病原性Tau蛋白的抗体，而被动免疫则是直接使用单克隆抗体。
主动免疫疗法进入临床的有两款疫苗：Axon Neuroscience SE的AADvac-1，以及Janssen的ACI-35。ACI-35正在进行Ib期临床试验，而AADvac-1则将于2019年完成有效性验证的临床试验。被动免疫疗法中艾伯维的单抗ABBV-8E12正在进行II期临床试验。
默沙东在Verubecestat失败之后于日本帝人株式会社 (Teijin) 购买了一款Tau单抗的权益。百健从BMS公司购买的BMS-986168也正处于II期临床。
虽然近期基于Tau蛋白假说的疗法越来越多，但个人认为基于Tau蛋白假说的疗法并不能认为是阿尔茨海默病治疗领域的进步，更可能是一种别无选择的无奈之举。
Tau蛋白假说相比淀粉蛋白假说并没有明显的优势，相反，即使是现在淀粉蛋白假说也依然有无数的支持者。尽管我个人并不看好该方向的研究，但临床试验能不能成功，我相信没有人能够准确预测。
小胶质细胞
除了神经元脑内还存在另外一类细胞：神经胶质细胞。脑内的胶质细胞主要有三种类型：为神经元间的相互交流提供支持的星形胶质细胞，包绕轴突形成绝缘的髓鞘结构的少突胶质细胞以及小神经胶质细胞。小胶质细胞为特化的巨噬细胞，是脑内的免疫细胞，在中枢神经系统中进行吞噬作用，清除病原体或受损的神经元。
上世纪80年代，科研人员通过尸检发现阿尔茨海默病患者脑内的淀粉蛋白斑块通常会被小胶质细胞团团围住。当时人们并不清楚这一现象意味着什么。到了2001年随着神经影像学的发展，我们终于可以看到了活体大脑内小胶质细胞的活化状态：如果说健康人脑内的小胶质细胞活化状态只是繁星点点的话，阿尔茨海默病患者的脑内就是暗夜中的被点亮的圣诞树。
其实这可能是免疫细胞清除淀粉蛋白的正常过程：也许我们可以借助小胶质细胞的力量来清除淀粉蛋白。但接下来的发现又让我们的希望破灭了。体外实验发现如果小胶质细胞的活化状态如果得不到控制的话小胶质细胞不仅不会对神经元产生保护作用，反而会直接杀灭神经元。
也许逐渐累积的异常淀粉蛋白和Tau蛋白能够引发免疫系统的活化，调动免疫细胞引起脑内出现炎症状态，而过度活化的小胶质细胞却会变得极其危险，开始杀灭神经元，导致神经元不可逆的大批死亡。
然而降低免疫反应会不会对患者有利呢？上个世纪大约有20项流行病学研究发现长期服用吲哚美辛、布洛芬等COX1抑制剂 (非甾体抗炎药)能够降低患阿尔茨海默病的风险。
从作用机制上来讲如果非甾体抗炎药真的能够降低患病风险，更可能的作用机制是降低脑内的炎症状态，而不是抑制斑块或者神经纤维缠结的形成。之后便进行了多项研究非甾体抗炎药治疗作用的临床试验。但截至目前并没有证据支持使用非甾体抗炎药治疗阿尔茨海默病的可行性。
无论是降低脑内炎症水平还是直接靶向小胶质细胞都不是容易的事情。小胶质细胞的生理状态和参与的生理过程远比我们想象的复杂，即使能够成功诱导小胶质细胞活化状态的转化，安全性却难保证。即使调节小胶质细胞功能真的能够阻止疾病进程，寻找安全有效的小胶质细胞也绝非易事。
困境
全世界每年有超过一千万人罹患癌症，阿尔茨海默病的发病率虽然不及癌症，但全世界范围内也有超过四千万的病人。一种疾病让患者死于细胞的恶性增殖，而另一种疾病却使患者脑内神经元大批的死亡。
1971年时任美国总统理查德·尼克松签署了《国家癌症法》创立国家癌症研究计划。此后的四十多年癌症治疗领域经历了很大变化，无论是手术，放化疗，靶向疗法还是免疫疗法，癌症患者治疗方案的选择越来越多。多种癌症治愈率提升死亡率下降的同时是我们对于疾病无论是分子层面还是整体层面更加深入的认识。而过去几十年内我们却没有找到任何一款能够减缓阿尔茨海默病疾病进程的药物。究竟是什么导致了我们的失败？
去年Axovant公司公布其5-HT6 受体拮抗剂Intepirdine的III期临床试验失败。但这个结果并不会让人感到意外。Axovant从GSK手中获得的Intepirdine不像是临床试验的药物，更像是便于融资的工具。
也许Vivek Ramaswamy真的相信临床试验有可能成功，但在其他类似药物都已经失败，而且该药物之前的研发已经失败的前提下，再做一次临床成功的概率会有多大呢？如果把这些钱投入到阿尔兹海默症新药研发的其他项目上，或许能有更得到价值的产出吧。
无论是Solanezumab，还是Intepirdine，又或是其他药物，在一项临床试验失败之后总能够找到一些对失败看似合理的解释，并提出改进策略，比如联用Aricept，比如变换剂量，招募轻度患者，招募极早期患者 (Prodromal Alzheimer’s)。
在资源无限多的情况下我相信绝大多数人都会选择进行后续研究。但在时间资金有限，而且前期已有巨大投入，而另一方面市场巨大产品上市之后可能带来极高利润的情况下，临床试验失败之后是终止项目还是改进策略继续进行下一项临床试验，应该是很考验企业管理层的决策能力的。
但这些临床试验决策的不确定性正是由于对疾病认识的不足导致的。这不仅是因为我们缺乏合理的动物模型，缺少研究手段，更是由于我们大脑的复杂性决定的。
在Alois第一次报告Auguste病例，Kraepelin第一次使用阿尔茨海默病这一名词的一百多年之后，我们对于疾病的认识仍然很粗浅。在这一百多年里，我们提出了淀粉蛋白级联假说，提出了APOE4假说，提出了Tau蛋白假说，经过的体外实验、动物实验，无数的临床试验，但到目前为止我们依然无法清楚地解释疾病的发生机制。
淀粉蛋白到底是不是导致疾病的元凶？或许未来很多年内这仍然会是最困扰我们的问题之一。
淀粉蛋白假说被证伪了吗？基于Tau蛋白假说的药物能不能成功？我们能不能找到靶向APOE4和小胶质细胞的疗法？我不知道答案。
在遥远的哥伦比亚，47岁的Miguel几年前被诊断为阿尔茨海默病。他的父亲多年前就死于该疾病，同家族的兄弟姐妹中有两人也被被诊断出患有该疾病。他的两位姐妹参与了crenezumab的预防性临床试验。Miguel的弟弟问负责临床试验的医生Lopera，我们是不是很快就有治疗Miguel的药物了？
或许是吧。
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