科兴疫苗三期临床试验详细数据披露

综合：观察者网、@子陵在听歌

4月11日，布坦坦研究所公布了中国科兴公司新冠疫苗克尔来福在巴西三期临床试验的最终研究结果。这项研究由布坦坦研究所主导，受试者是来自巴西16个中心的高风险医护人员，总人数为12396人。目前数据已提交给权威医学杂志《柳叶刀》（Lancet）等待同行评审。

从报告中的数据来看，科兴疫苗在病毒暴露率更高的环境下，预防所有新冠病例的保护效力为50.7%，预防中症和重症的保护效力分别是83.7%和100%。疫苗安全性高，所有严重不良反应，最后均证明与疫苗无关。

此外，数据证明科兴疫苗对P.1和P.2这两种变异新冠病毒同样有效，这也让布坦坦的一名专家感叹：“这令人鼓舞！”。而当接种两剂疫苗的间隔时间较长时，科兴疫苗对所有新冠病例的保护效力可以进一步提升至62.3%。

实际上，在传统灭活疫苗的技术局限下，科兴疫苗已给出一份满意的答卷。正如报告在讨论（discussion）环节所述：“与其他大型三期临床试验的候选疫苗相比，使用较小的样本量，我们能够证明这种疫苗是安全、耐受性好和有效的。”

但业内专家认为，mRNA疫苗是一种“颠覆性的疫苗技术”。新冠疫情以前，这种尚未经过大规模临床验证。但经历疫情之后，这种技术能否在未来成为主流？

巴西圣保罗州州长多利亚展示科兴疫苗，他曾称科兴疫苗“最安全，最有前途” 东方IC图

严格试验环境，科兴疫苗交出怎样的答卷？

根据上月土耳其伊斯坦布尔大学医学院教授乌雷斯（Ali Yagiz Uresin）披露的消息，巴西临床试验在高危人群医护人员中进行，且对于感染的判定标准较为宽松：巴西将核酸检测结果呈阳性的病例均归为感染病例。科兴公司此前也表示，巴西三期临床试验目标人群为接诊新冠肺炎患者的医务人员。

而布坦坦研究所本次披露的报告中称：“研究的目的是在暴露于新冠病毒（SARS-CoV-2）的群体中测试科兴疫苗。与社区接触相比，这一群体暴露于新冠病毒的频率更高，潜在的感染剂量更大。”

与此同时报告还指出，研究人群的病例定义和专业特征使得监测工作高度敏感，能够发现即使是最轻微的新冠肺炎病例。

报告中提及的这两点，也佐证了此前乌雷斯的发言，即科兴疫苗在巴西的研究环境病毒暴露率更高，而对感染病例的检测和定义也相对严格。

报告的题目

那么，科兴疫苗给出了一份怎样的答卷呢？

根据报告披露的信息，本次研究在2020年7月21日至12月16日共入组了12396名受试者，最终最终6195名受试者接受了间隔14天的两次3ug（微克）疫苗接种，6201人接种了安慰剂。

巴西疫苗保护效力的主要分析方法基于人年发病率计算保护率，所有有效终点病例均经过终点判定委员会确认。

研究的终点是检验疫苗接种对有症状的保护力。在两组共253人发生有症状感染时，达到了中期分析要求。此时，在接种第二次疫苗14天的4953人队列中，有85例感染；而安慰剂队列4870中，有168人感染。首要目标分析显示疫苗保护力为50.7%。

首要目标分析显示疫苗保护力为50.7%

次要目标分析显示，疫苗接种对预防重症保护力为100%，对预防中度保护力为83.7%。所有6个重症病例均在安慰剂组。

论文在谈论环节中详细阐释说：“与其他大型三期临床试验的候选疫苗相比，使用较小的样本量，我们能够证明这种疫苗是安全、耐受性好和有效的。疫苗预防任何有症状的新冠肺炎病例的有效性为50.7%，随着病情严重程度的增加，疫苗的有效性也变得更为广泛。”

此外，这一环节还解释说：“当试验结果外推到其他人群或与其他试验进行比较时，应考虑本次试验的条件。”

安全性高，对变异病毒有效

针对外界有关科兴疫苗不良反应的讨论，报告也给出了详实的数据，并证明了科兴疫苗的安全性。

报告称，科兴疫苗完整注射周期后28天内的不良反应上，疫苗组的比例（77.1%）略高于安慰剂组（66.4%），但这些不良反应以注射部位为主。试验中，64名参与者共报告了67起不良反应事件，但所有事件最终都确定与接种疫苗无关，其中也包括两例死亡病例。

接种疫苗的人群中，注射部位出现不良反应的比例为61.5%，其中包括疼痛、肿胀和瘙痒等。而全身不良反应有头疼、疲乏和肌肉酸痛等，但占据比例并不高。

报告中关于不良反应的数据

此外，报告还有几项令人鼓舞的发现。首先，本次试验中部分受试者注射间隔达到21天或以上，这部分人中疫苗有效率出现了提高的趋势。

研究显示，当接种两剂疫苗的间隔时间较长时，科兴疫苗对含不需就医的轻症病例在内的所有新冠病例的保护效力可以进一步提升至62.3%。研究人员认为，接种两剂疫苗的最优间隔是28天。

数据显示，两剂注射间隔越长，有效性提高

此外，研究还显示，科兴对于P.1和P.2这两种变异新冠病毒同样有效。P.1变异病毒最初发现于亚马孙州首府玛瑙斯市，是导致今年以来巴西疫情严重反弹的一个因素。P.2变异病毒主要在里约热内卢等地流行。

根据研究披露的中和抗体转阳数据（CPE-VNT），检测的45名疫苗接种者中，32人（71.1%）对B.1.1.28野生型毒株有中和活性，31人（68.9%）对巴西突变株P.1有中和活性，36人（80.0%）对P.2有中和活性。

中和抗体可以通俗地理解为能够对抗病原体的抗体，是疫苗起保护作用的基础。中和抗体阳转率意味着，在受试者产生了中和抗体。但是，产生中和抗体不代表疫苗就能起到保护作用，还需要抗体达到有效的浓度，并且由于个体差异，相同浓度的抗体对不同人的保护作用可能也不同。

报告中称：“疫苗产生中和抗体在意料之中，因为（灭活）疫苗包含了整个病毒。疫苗所呈现的安全性和耐受性，都很突出。”

布坦坦研究所传染病专家特尔内多博士本月接受采访时强调指出，中国疫苗中的灭活病毒具有新冠病毒的完整结构，与其他利用病毒刺突蛋白引发免疫反应的疫苗相比，灭活疫苗能够产生更全面的免疫反应，“结果令人鼓舞”。

值得一提的是，迄今为止科兴疫苗的信息披露十分完善，也曾夺得多项第一。2020年5月6日，新冠疫苗临床前研究的结果在线发表于《科学》杂志，结果显示灭活疫苗在恒河猴模型中安全有效。这是全球首个发表的新冠疫苗动物实验研究结果。

去年8月10日，疫苗二期临床数据先行在medRxiv披露。这也是国内新冠灭活疫苗二期临床数据全球首次披露。

中国疫苗有效，接种策略还可优化

实际上，自中国新冠疫苗出现以来，部分外媒一直质疑有效性。但科兴公司做试验的土耳其和巴西等国，一直给出的是相对积极的信息。

根据今年1月科兴公司给出的数据，土耳其的中期分析，保护率能达到91.25%，在印尼的三期临床研究结果保护率已经公布，是65.3%。在巴西的三期临床研究结果分别公布了这样一些数字，首先是疫苗对重症和住院的保护率达到百分之百，对于就医的保护率，这些志愿者得病之后要去医院看病的保护率达到了78%。对于高危人群医护人员的保护率，总体上也达到50.3%。

当地时间3月3日，土耳其哈斯特帕大学宣布，中国科兴疫苗已在该国完成最后阶段的临床试验，有效性为83.5%，对重症和住院的保护率达到100%。

实际上，一种疫苗在三期临床研究中得出保护效率的数据，其实是基于临床研究现场条件和临床研究方案，在特定的时间节点基于疫苗组和对照组的发病数计算出来的比值。它的含义是指接种疫苗的群体与没有接种疫苗的群体相比，发病风险减少的概率。

疫苗的保护效率会受到当地疾病的流行强度、疫苗免疫程序、不同流行毒株、对病例判定的标准，观察的年龄范围等很多因素的影响，这也是科兴中维的新冠疫苗在不同国家临床研究中得出保护效率不一样的原因之一。

4月10日，中国疾控中心主任高福在会上的一场演讲让他陷入舆论漩涡。他所提出的“提高疫苗保护率的科学思考”被某自媒体公众号误读为“高福认为中国疫苗保护率不高”，随后被一些媒体误传、误转，在一些互联网平台引起轩然大波。

但在次日（11日），高福在接受观察者网采访时对此断然否认。他指出，这完全是误解，是“断章取义”。“世卫组织对新冠疫苗有效性的要求是50％以上，主要是要保护重症和死亡，这一点每一款疫苗都能做到。”

“我在讲了所有的免疫策略之后提到了疫苗保护率问题，对此我提出了我的思考——我们可以通过优化接种程序、采用几种疫苗交替的接种（序贯免疫）方式来进一步提升疫苗有效率，”高福称，“免疫程序全球都在动态调整，法国已经把mRNA疫苗的两剂接种时间由4周推迟到6周了。”

健康博主@子陵在听歌在看了有关灭活疫苗的文献后也有了一些想法，因为我在疫情期间一直盯一些新文献，英语水平较差，所以看他的大致翻译的内容比较多，我觉得他的想法可以供大家一起参考下。

这里有3个心得：

1. 灭活病毒疫苗本身是化学消化病毒颗粒后剩下的灭活病毒颗粒和碎片，其诱导体液免疫应答的效果，理应和自然感染情况相当，因此需要通过加强接种增强体液免疫。所以看到灭活病毒疫苗诱导的血清中和活性与康复者血清相当甚至略低，这证实了这一免疫学基本原理。相比之下，插入S构象抗原的载体疫苗或者三聚体蛋白疫苗，它们富集了诱导体液免疫的免疫原（immunodominant）—S蛋白，因此其诱导的血清中和活性显著提高。

2. 灭活病毒失去了复制能力，因此不能感染细胞，也因此无法诱导CD8 T细胞应答从而实现长久的细胞免疫记忆。灭活病毒疫苗因为没有免疫亲脂颗粒包裹，可能对树突状细胞（DC）的靶向性有限，因此诱导CD4 T细胞应答从而提高体液免疫的效果可能也有一定局限。基于这一免疫学原理，相比自然病毒感染的病毒能够复制并感染细胞，从而诱导较强烈的T细胞应答；灭活病毒疫苗难以做到这点，因此，其疫苗接种形成的人群保护力可能低于自然感染，这点与medRxiv文章呼应。而加入一些亲DC佐剂可能能够帮助增强灭活病毒的T细胞免疫原性。

3. 去年4月科兴灭活病毒疫苗的预印本文章引起了国际轰动，因为这是第一个全面公布临床前数据的COVID-19疫苗。而后国药集团的灭活病毒疫苗的临床前数据也很快公布。这两个疫苗在开发速度上都是国际领先的。而后mRNA疫苗浮出水面；之后，我们一直强调灭活病毒疫苗更“安全”，当然这一定程度指的是疫苗的潜在副作用是可预期的，但更大程度可能指的是开发更安全，研发和生产的潜在风险较小，能够确保这个疫苗产品的问世。在当时疫情的情况下，选择开发风险小、技术路线成熟的技术完全合情合理。

而在当时选择开发灭活病毒疫苗的时刻，我们还并不完全了解新型冠状病毒SARS-CoV-2和HIV，RSV一样，具有复杂的膜融合系统。之后发现，SARS-CoV-2的关键抗原S蛋白在游离病毒颗粒上主要处于封闭构象，因此，直接灭活病毒颗粒的免疫原性可能较低；S蛋白只有和细胞接触及和ACE2受体吸附后，才会出现短暂的融合前构象，充分暴露出病毒最薄弱的、最易被中和抗体结合和抑制的RBD结构。而这两个重要研究工作其实也来自于中国科学家（剑桥大学的柯尊龙和哈佛大学的陈冰）。但这两个研究的结果在我国灭活病毒大力开发之后才分别发表，所以在全球疫情初期选择开发灭活病毒疫苗，确实也存在在当时那个特定时间对于新发传染病认知有限的客观因素。

基于上述情况，设计COVID-19疫苗，如果选择具有刚性的融合前构象S蛋白，可以充分暴露病毒的薄弱位点，显著提高诱导中和抗体的活性；而S抗原还是T细胞的免疫主导抗原，因此如果使用亲脂性LNP，可以使DC摄取疫苗抗原，从而提呈给T细胞，因此可诱导具有保护记忆功能的T细胞应答。这也是很多使用S-2P抗原和LNP纳米颗粒疫苗效果很好的主要原因。但话说回来，也必须要承认，基于原子精度结构的疫苗抗原设计确实是我们今后10年需要大力填补空白的领域，而我觉得这是值得乐观的，因为十几年前，很多人认为很难在国内发展CADD药物设计，但这次疫情期间，清华大学和中国科学院已经发表了不少杰出的CADD药物设计文章。

最后，欢迎同行从技术上来指正和补充；但请不要再扯政治话题或者进行“爱国”“恨国”争论，更不要攻击和骚扰他人。谢谢合作。