颠覆！Ipilimumab免疫检查点假说不成立！《Nature》子刊双文揭新机制丨 白泽专栏

在20世纪50年代，肿瘤治疗迎来了一个重要的假说，并且在今天依旧指导着肿瘤药物研发的方向，那就是肿瘤免疫检测假说。人体的免疫系统可以将变异的癌细胞作为外源入侵的“病毒”进而引起免疫反应杀死癌细胞。而在免疫检测假说中，有一个重要的概念：免疫检查点。如今大热的PD-1和PD-L1便是其中治疗癌症效果很好的免疫检查点之一。

免疫检查点是配对的受体-配体分子，可以用来调控自身免疫的免疫应答。准确的说，是抑制过强的免疫反应给机体正常组织带来严重的负荷。而在过去的研究中，人们发现：肿瘤可以通过免疫检查点来降低免疫系统的作用，从而使得自身逃脱被清楚的命运。因此针对免疫检查点的研究开始不断得到人们的证实。由此人们发现了第一个免疫检查点受体——CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）。

在2011年，针对CTLA-4检查点的药物Ipilimumab（商品名：YERVOY）通过FDA审批，Ipilimumab使得黑色素瘤的治愈率大大升高，甚至在治疗的过程中，出现了病人痊愈——通过现有的医疗手段无法检测癌细胞的情况。这一癌症治疗的结果大大促进了肿瘤治疗的发展，也使得癌症推开了免疫治疗的大门。

然而，在最新发表的《Nature》子刊《Cell Reserch》（最新影响因子15.606）上面发表的两篇文章却颠覆了免疫检查点阻断假说——即CTLA-4抗体是通过在外周淋巴器官中阻断抑制性的CTLA-4/B7信号通路来促进T细胞的激活从而发挥抑制肿瘤发展作用，而可能是通过清除Fc受体介导的高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg）从而实现抗癌效果。

在癌症治理的临床实践中，针对多靶点来进行药物的联合使用可以大大增强癌症治疗的效果，抗PD-1药物联合使用（Ipilimumab和Nivolumab ）后就是如此，多阻断癌症的抗肿瘤途径，会使免疫系统杀死癌细胞的效率大大增高。但是当抗CTLA-4药物和Nivolumab （抗PD-1的抗体）联用的时候，往往患者会出现极大的3-4级的副作用。

本次研究中，来自美国马里兰大学医学院的刘阳/郑盼教授使用CTLA-4人源化的新生小鼠模型来进行实验，实验中发现：Ipilimumab可以导致严重的副作用，而这个副作用和联合用药很相像，包括贫血，心脏炎症，肺炎，肝炎，肾脏等多器官炎症。但是刘阳/郑盼教授在实验室中筛选出来的另一种抗CTLA-4的半人源化的抗体L3D10 却并没有出现这种情况。

Ipilimumab导致的副作用和单独使用时很相像

如果都是抗CTLA-4的原理，那么Ipilimumab和L3D10 在联合用药的时候应该表现出一样的特性，因此刘阳/郑盼教授进行了进一步的研究。

在此前的研究中，人们发现Ipilimumab在体外不能很好的阻断CTLA-4/B7的相互作用，同时也无法有效的阻断CTLA-4介导的B7分子的胞吞作用，但是抗CTLA-4的半人源化的抗体L3D10却可以做到。这使得研究人员更进一步确信Ipilimumab可能并不是通过抗CTLA-4来治疗癌症。

而通过进一步的小鼠模型研究发现：即使在正常的生理状态下，Ipilimumab也不能阻断CTLA-4/B7的相互作用。那么Ipilimumab切实的癌症疗效是怎么来的呢？

对此，研究人员对本次实验结果进行了数据比对：

原实验对比图

从图中的对比我们可以看出：Ipilimumab并不是通过阻断CTLA-4/B7的相互作用从而起到抗癌作用，即使在失去阻断CTLA-4/B7的能力后，依然可以抑制肿瘤的生长！

这也就意味着，Ipilimumab是通过其他的途径来实现抑制肿瘤增长。在深入的研究中发现：不论是哪种阻断能力的L3D10抗体或者Ipilimumab，都可以有效的清除肿瘤局部的Treg，这可能是Ipilimumab发挥作用的主要方式。而为了验证这一结果，当阻断了Ipilimumab清除肿瘤局部Treg的能力后，Ipilimumab的治疗效果被逆转。

这两篇研究表明：抗CTLA-4抗体发挥抑制肿瘤增长能力的主要途径是清除肿瘤局部的Treg，并不是通过阻断CTLA-4/B7相互作用的抑制性信号通路。这也就意味着当前流行的CTLA-4分子的免疫假说存在着极大的漏洞。

而与此同时，这项研究表明：Ipilimumab药物带来的副作用，全身性的T细胞激活，都和阻断CTLA-4/B7抑制性信号通路没有相关性。这也就意味着阻断CTLA-4/B7抑制性信号通路在未来的免疫治疗中大有可为。

而在本次研究中的另一个突破点便是实验中筛选出了新的抗CTLA-4的抗体——HL12和HL32，相对于Ipilimumab来说，这两个新的人源性抗体要安全得多。而这对于新的CTLA-4药物的研发和以CTLA-4为靶点的其它药物研发都具有着重要的意义。

肿瘤免疫治疗理论的进一步完善也将不断的促进整个行业的发展。肿瘤免疫治疗时代的到来也必将会惠泽更多肿瘤患者。

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参考资料：1.A reappraisal of CTLA-4 checkpoint blockade in cancer immunotherapy

2.Uncoupling therapeutic from immunotherapy-related adverse effects for safer and effective anti-CTLA-4 antibodies in CTLA4 humanized mice